前兩年有一部熱門電影《我不是藥神》裡面有個「神藥「，患者得之則生，失之則死，其實肺癌圈也有個」神藥"——就是奧希替尼，即大名鼎鼎的AZD9291（泰瑞沙）。
奧希替尼由二線治療強勢進軍一線，開啟肺癌治療新時代
泰瑞沙通用名為甲磺酸奧希替尼，於2017年3月在中國首次獲批用於以往接受EGFR-TKI治療，耐藥後出現病情進展攜帶T790M陽性突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，註冊審批周期僅7個月，創下了進口藥進入中國的最快速度記錄。2018年10月，奧希替尼已經通過「抗癌藥醫保準入專項談判」進入國家醫保目錄，作為晚期NSCLC的二線療法使用，醫保支付標準為510元（80mg/片)、降幅達70%，大幅減輕了肺癌患者的經濟負擔。2019年9月奧希替尼獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批准用於一線治療EGFR突變陽性晚期或轉移性NSCLC患者，而此次作為一線療法在中國獲批，從遞交申請到正式獲批歷時10個月，距離美國獲批一線療法僅隔16個月，體現了我國藥監機構加快有臨床價值創新藥在國內上市的決心和執行力。這也意味著30年來可以真正延長生存時間的EGFR靶向藥物可以造福國內患者，是中國EGFR突變肺癌治療的一大裡程碑。
靶向藥物引領肺癌治療劃時代的新篇章：從吉非替尼到奧希替尼
第一代EGFR靶向藥物易瑞沙（吉非替尼），其經典的IPASS研究證明EGFR基因突變比組織學類型更重要。吉非替尼的問世開啟了晚期NSCLC的精準診療時代。但是之後發現，接受一代EGFR-TKIs治療的患者中，約有60%會由EGFR-T790M突變引起耐藥，研究者為此進行了深入研究並研發出了奧希替尼。
奧希替尼是不可逆的第三代EGFR-TKI抑制劑，可同時抑制EGFR敏感突變和EGFR-T790M耐藥突變，與第一代和第二代EGFR-TKIs相比，其穿透血腦屏障的能力更強，對合併中樞神經系統轉移的患者具有很好的療效。AURA3 研究是奧希替尼對比鉑類為基礎的雙藥化療（鉑類-培美曲塞）治療EGFR-TKI進展後EGFR-T790M陽性NSCLC患者的III期臨床研究[1]。AURA3研究顯示[2]，與雙藥化療方案相比，給予奧希替尼治療能夠顯著提高患者的無進展生存期（PFS）（10.1個月 vs 4.4個月，HR 0.30; 95% CI, 0.23 -0.41; P
圖1 AURA3研究PFS結果，奧希替尼較化療顯著延長PFS
表1 安全性更新結果匯總
FLAURA研究是一項III期雙盲隨機研究，旨在評估奧希替尼對比吉非替尼或厄洛替尼用於初治EGFR敏感突變NSCLC一線治療的療效和安全性。FLAURA研究數據顯示，與EGFR-TKI標準一線療法（厄洛替尼或吉非替尼）相比，奧希替尼80mg作為EGFR敏感突變NSCLC患者一線用藥在PFS方面展現出顯著優勢（18.9 vs 10.2個月），並且在有或無中樞神經系統轉移的患者中均顯示出了PFS優勢；且PFS亞洲隊列數據（包括中國患者）與全球數據基本一致。奧希替尼是目前唯一同時覆蓋EGFR敏感突變和T790M突變的第三代EGFR-TKI，也是首個單藥OS超過3年（38.6個月 vs 31.8個月）的 EGFR-TKI[3,4]。奧希替尼在NSCLC靶向治療中的地位不斷提升，其不僅打破了晚期NSCLC患者對一/二代 EGFR-TKIs 治療耐藥後無藥可用的瓶頸，也提高了EGFR陽性晚期NSCLC患者的臨床一線治療的獲益門檻。
圖2 FLAURA研究PFS結果
圖3 FLAURA研究OS結果
奧希替尼不斷求索，獲全球多項權威指南一致力推
奧希替尼於2019年9月獲得NMPA批准一線治療EGFR突變陽性晚期或轉移性NSCLC患者，目前已經在美國、歐盟和日本等超過70個國家和地區獲批，並被美國《國家綜合癌症網絡（NCCN）非小細胞肺癌指南》、《歐洲腫瘤內科學會（ESMO）指南》、《泛亞轉移性非小細胞肺癌患者管理臨床實踐指南》和《日本肺癌指南》列為EGFR突變陽性晚期NSCLC一線治療的優選推薦藥物。從 AURA 研究到 AURA 3 研究，再到 FLAURA 研究，奧希替尼共 4 次在《新英格蘭醫學雜誌》上刊出，未來奧希替尼仍將以循證為基石，為 NSCLC 患者帶來更多獲益。
針對早期表皮生長因子受體突變的NSCLC且經完整腫瘤切除術的患者的ADAURA III期臨床研究，接受獨立數據監測委員會(IDMC)基於奧希替尼的壓倒性療效的建議，將提前揭盲。期待這一好藥能不斷探索新的適應證領域，造福更多中國肺癌患者！
三代EGFR-TKI再創新，有望造福更多患者
奧希替尼自中國上市三年以來已造福成千上萬的肺癌患者，適應證也從針對T790M耐藥突變患者拓展到一線用於EGFR敏感突變患者，希望更多EGFR敏感突變或T790M突變患者能從中獲益。EGFR-T790M耐藥突變是經第一/二代EGFR-TKI治療耐藥後的主要耐藥機制之一，針對T790M耐藥突變新藥物的成功開發無疑是肺癌患者的福音。
近日，NMPA附條件批准了第二個三代EGFR-TKI阿美替尼用於既往EGFR-TKI治療進展且EGFR-T790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的治療。阿美替尼的獲批是基於2019年WCLC大會上公布的一項II期單臂探索性臨床研究（樣本量244例），該研究旨在評估阿美替尼用於經第一代/第二代EGFR TKI治療失敗後且經檢測明確有EGFR-T790M突變陽性的NSCLC患者的療效和安全性，主要終點為ORR。結果顯示，阿美替尼組用於這類患者的ORR為68.4%[5]。近日，線上AACR會議上，該研究進一步更新了研究結果，數據顯示，阿美替尼在經治且T790M突變陽性患者中的ORR為68.9%[6]。由於阿美替尼剛獲批不久，Ⅱ期臨床研究的證據等級相對III期臨床研究而言較低、還沒進入醫保，相比較而言，對於EGFR敏感突變患者的一線治療和二線治療來說，奧希替尼的可及性較好，相信隨著後續相關患者援助活動及醫保政策的調整，中國肺癌患者獲得創新藥物的可及性將大大提高，從而為更多肺癌患者帶來長期生存獲益。
審稿專家
專家簡介
馬芳 教授
醫學博士 副主任醫師
中南大學湘雅二醫院腫瘤中心胸部腫瘤專科副主任
中國研究型醫院學會精準醫學與腫瘤MDT專業委員會
中部腫瘤臨床協助組 委員兼秘書
中國醫藥教育協會肺部腫瘤專業委員會化療分會/患者教育分會 常委
湖南省醫學會癌症康復與姑息治療專業委員會 常務委員兼學術秘書
湖南省抗癌協會分子靶向治療專業委員會 青委副主任委員
湖南省抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員會 青年常務委員
湖南省衛生經濟與信息學會衛生技術經濟評估專業委員會 常務委員
湖南省康復醫學會心理康復專業委員會 委員
美國威斯康星大學麥迪遜分校 訪問學者
專家簡介
王嵬 教授
三級主任醫師、錦州醫科大學、瀋陽醫學院外聘教授，
碩士研究生導師
錦州市中心醫院腫瘤科主任
獲錦州市優秀科技工作者、錦州名醫稱號
中國抗衰老促進會腫瘤營養專委會副主任委員
中國研究性醫院協會腫瘤精準治療與MDT專委會肺癌學組副組長
北京腫瘤防治研究會肺癌專委會、緩和醫療專委會副主任委員
中國醫藥教育協會腫瘤免疫治療專委會委員
中國老年學會腫瘤專業委員會分子靶向分委會常委
遼寧省生命科學學會肺癌專委會副主任委員
遼寧省細胞生物學會胸部腫瘤分會副主任委員
錦州市醫學會腫瘤分會主任委員
審稿專家按姓氏首字母排序
參考文獻：
[1] Mok et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med 2017;376:629–640.
[2] Front-LineOsimertinib Improves Overall Survival in EGFR-Mutation Positive NSCLC [ESMO2019 Press Release]，https://www.esmo.org/Press-Office/Press-Releases/ESMO-Congress-NSCLC-cancer-osimertinib-Flaura-Ramalingam
[3] Jean-Charles Soria, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 378 (2), 113-125
[4]LBA5_PR - Osimertinib vs comparator EGFR-TKI as first-line treatment for EGFRm advanced NSCLC (FLAURA)：Final overall survival analysis. Annals of Oncology， Volume 30， Supplement 5， October 2019
[5] Lu S, et al. A Multicenter, Open-label, Single-arm, Phase II Study: The Third Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Almonertinib (HS-10296) for Pretreated EGFR T790M-Positive Locally advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (APOLLO), WCLC 2019.
[6] CT190 - A multicenter, open-label, single-arm, phase II study: The third generation EGFR tyrosine kinase inhibitor almonertinib for pretreated EGFR T790M-positive locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (APOLLO) . 2020 AACR.