在腫瘤治療領域，生物藥憑藉高效低毒的優勢已然成為了抗腫瘤治療的主流藥物，在腫瘤治療發揮著不可或缺的作用。近年，隨著原研生物藥專利到期及生物技術的不斷發展，以原研生物藥為基礎的生物類似藥蓬勃發展，全球呈現出如火如荼、風生水起的研發局面。截至2019年5月29日，Clarivate Analytics Cortellis資料庫共收錄生物類似藥972個，其中單克隆抗體佔52.4%[1]。
我國也不例外，目前已成為生物類似藥在研數量最多的國家，有270個生物類似藥處於研發中，同時有4個單抗類生物類似藥於2019年相繼獲批上市[1,2]。
那麼，在此種境況下，不由讓人心生疑問：生物類似藥的治療效果能否與原研生物藥媲美呢？生物類似藥是否會與原研生物藥分庭抗禮，進而取而代之呢？本文就這些疑問進行探討和闡述。
生物類似藥≠原研生物藥
首先，我們要搞清「生物藥」與「生物類似藥」的概念。
生物藥即生物製品，是指以微生物、細胞、動物或人源組織和體液等為起始原材料，用生物學技術製成，用於預防、治療和診斷人類疾病的製劑[2]。如疫苗、血液製品、單克隆抗體等。生物藥的分子量大，存在多級複雜結構。形象地說，若把小分子化學藥作為參照，將其比作 「一輛平衡車」的話，那麼生物藥——單克隆抗體就是「一架飛機」。
生物類似藥是指在質量、安全性和有效性方面與已獲準註冊的參照藥具有相似性的治療用生物製品；生物類似藥候選藥物的胺基酸序列原則上應與參照藥相同。參照藥是指已獲批准註冊的，在生物類似藥研發過程中與之進行比對試驗研究用的產品，包括生產用的或由成品中提取的活性成分，通常為原研產品[3]。
鑑於生物藥結構複雜、工藝繁瑣（單抗生產要求更高、過程更複雜，如下圖[4]），生物類似藥難以完全、精準複製原研生物藥。另外，在名稱上，生物類似藥還被稱為「similar biotherapeutic product （類似生物治療藥）」「biocomparables（生物可比藥）」「non-originator biological（非原研生物藥）」「subsequent entry biologics（隨後進入的生物藥）」等。從這一層面也足可見，生物類似藥僅僅是與原研生物藥「類似」「可比」，而絕不可能與原研生物藥一樣，即生物類似藥≠原研生物藥。
循證證據：生物類似藥＜原研藥
從研發階段到臨床實際應用的漫長過程中，原研生物藥歷經大量的臨床試驗及實踐驗證。然而，生物類似藥的臨床數據卻十分有限，臨床經驗也相對匱乏。
單從下圖3種單抗已完成的臨床研究數量對比來看，原研生物藥的研究數量與其生物類似藥相比，數量高達十倍。
另外，就具體案例來講，如原研生物藥曲妥珠單抗的療效和安全性從全球已完成的784項臨床試驗中得到了驗證，惠及了全球＞300萬的腫瘤患者，包括＞30萬的中國患者，循證證據充分，並積累了大量真實世界數據。
臨床可及性、效價比：生物類似藥可能＜原研藥
《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2019年版）》強調，在抗腫瘤藥物臨床應用中，應當充分考慮抗腫瘤藥物的效價比，優先選擇有藥物經濟學評價和效價比高的藥品。根據藥物適應證、藥物可及性和腫瘤治療價值，將抗腫瘤藥物分成：普通使用級（有明確的臨床使用適應證、已列入《國家基本藥物目錄》《國家基本醫療保險藥品目錄》和國家談判藥品的抗腫瘤藥物品種）和限制使用級（有明確的臨床使用適應證、未列入《國家基本藥物目錄》或《國家基本醫療保險藥品目錄》或國家談判藥品的抗腫瘤藥物品種）[5]。
2017年，通過「國家談判」，包括原研生物藥曲妥珠單抗在內的36種藥品納入國家醫保目錄[6]，價格大幅降低（曲妥珠單抗降幅約高達69%），極大地減輕了患者的經濟負擔，並提升了藥物的可及性和可支付性。值得一提的是，2019年，曲妥珠單抗國家醫保續約成功[7]，再降24%，進一步降低了患者經濟負擔，可謂是「貴族藥」開出了「平民價」。
顯然，已納入醫保的原研生物藥為兼具「可及性」和「效價比」的「普通使用級」抗腫瘤藥物，相比生物類似藥或更具臨床應用優勢。
安全性問題或風險：生物類似藥＞原研藥
從免疫原性、適應證外推、可互換性角度，生物類似藥可能存在安全性問題或風險，尚需充分的臨床驗證。因此，選擇生物類似藥需謹慎。
生物類似藥與原研藥的免疫原性差異，或致安全性問題
免疫原性是指抗原刺激特定的免疫細胞，使免疫細胞活化、增殖、分化，最終產生免疫效應物質抗體和致敏淋巴細胞的特性。臨床上，免疫原性可能影響療效和安全性：可能會引起過敏反應、輸液反應，降低藥物有效性。因此，免疫原性的評估已成為確定藥物臨床安全性、有效性的關鍵步驟[8]。
原研藥已在全球範圍內經過大量臨床研究驗證，免疫原性得到充分的評估和管理。原研藥通常不引起（或僅引起有限的）免疫反應，或者免疫相關不良反應通常並不嚴重，且很少會威脅生命[2]。因此，在原研藥臨床應用中無需擔心其免疫原性相關問題。
然而，生物類似藥無法精確複製原研藥，二者難免存在免疫原性差異，並可能導致非預期的免疫原性，降低療效或產生非預期的不良事件，甚至危及患者生命。同時，生物類似藥臨床研究治療隨訪時間有限，美國食品藥品監督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）建議免疫原性評估時間為1年。因此，臨床應用時需加強安全監控和管理。
適應證外推有一定的安全隱患
適應證外推是指將從一種批准的臨床適應證中收集的療效和安全性數據投射應用至其他情況，且不在這些情況或適應證中另外開展特定臨床試驗。
國內外權威機構強調，生物類似藥進行適應證外推必須具有充分的證據支持，同時也存在一定安全隱患，需要謹慎考慮和合理選擇[9-12]。
原研藥與生物類似藥互換風險叵測
生物類似藥的可互換性是指將一種藥物轉換為另一種有相同臨床效果藥物的可能性[2]。基於缺乏原研藥與生物類似藥之間、不同生物類似藥之間轉換用藥的臨床數據，原研藥與生物類似藥一旦互換，則可能存在不利於藥物療效、不良反應、藥品追溯的風險。
目前，全球多數權威監管機構對於原研藥與生物類似藥互換持謹慎態度[12-15]，不建議非臨床因素互換。同時，生物類似藥使用真實世界研究提示，強制互換易造成失效和停藥；互換大規模應用仍需審慎對待；互換還會使藥費以外的其他醫療成本增加。
結語
顯而易見，在臨床證據、安全性、醫保等方面，生物類似藥尚不能與原研生物藥相媲美。在臨床應用中，也尚不足以與原研生物藥分庭抗禮或取而代之。至於原研生物藥和生物類似藥的未來治療前景，仍有待時間考證！
參考文獻
[1]中國生物類似藥專家共識（初稿）.
[2]http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2094/335194.html
[3]生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）.
[4] Mellstedt H et al., The challenge of biosimilars. Ann Oncol. 2008; 19(3): 411-9.
[5] 新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2019年版）.
[6]http://www.mohrss.gov.cn/SYrlzyhshbzb/shehuibaozhang/zcwj/yiliao/201707/t20170718_274153.html
[7] http://www.nhsa.gov.cn/art/2019/11/28/art_14_2052.html
[8]Pineda C, et al.BioDrugs. 2016;30:195-206.
[9]EMA. Guideline on similar biological products containing monoclonal antibodies(EMA/CHMP/BMWP/403543/2010).2012.
[10]FDA.Guideline on scientific considerations for demonstrating biosimilarity to a reference product.2015.
[11]CFDA.生物類似藥指導原則2015.
[12]EMA-Biosimilars in the EU. Information guide for healthcare professionals.2017.
[13]WHO-Guideline on evaluation of similar biotherapeutic products(SBPs). Annex 2.2013.
[14]ASCO生物類似藥聲明.
[15]Ingrasciotta Y, et al. Drug safty. 2018;41(11):1013-1022.