研究發現SRSF1調控小鼠骨骼肌衛星細胞增殖以及NMJ的成熟過程

2020-12-03 中國生物技術網

2020年9月3日，國際學術期刊Stem Cell Reports在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所馮英課題組合作的研究論文「Splicing factor SRSF1 is essential for satellite cell proliferation and postnatal maturation of neuromuscular junctions in mice」。該研究發現剪接因子SRSF1不僅對於骨骼肌衛星細胞的增殖至關重要，而且調控著神經肌肉接頭在小鼠出生後進一步的成熟過程。

骨骼肌衛星細胞是小鼠骨骼肌組織出生後發育階段發揮主要作用的幹細胞群體，其在圍產期階段的增殖是小鼠出生後骨骼肌組織快速生長的重要保證。神經肌肉接頭（Neuromuscular Junction, NMJ）是一種外周突觸（synapse），是連接外周運動神經元與其支配的骨骼肌的重要結構，在轉換神經衝動信號到骨骼肌收縮過程中扮演著主要作用。NMJ的發育異常與多種運動障礙性疾病密切相關，如先天性重症肌無力（Congenital Myasthenic Syndrome, CMS）等。

在馮英研究員的指導下，博士生劉玉國、羅陽君等利用骨骼肌單根肌纖維體外培養及其衛星細胞分離和培養技術，結合免疫螢光染色分析，發現SRSF1能夠在衛星細胞激活和增殖階段特異性的表達，提示SRSF1可能參與了衛星細胞增殖過程的調控。然後利用MyoDcre小鼠構建骨骼肌特異性敲除SRSF1的小鼠，通過流式細胞術分選和體外培養骨骼肌原代衛星細胞，研究發現，SRSF1的缺失會顯著降低衛星細胞的體外擴增能力；通過圍產期EdU體內標記和追蹤分析發現，SRSF1的缺失同樣顯著降低衛星細胞的體內增殖能力。同時研究發現敲除小鼠表現出明顯的肌萎縮和肌無力，與人類CMS症狀高度一致。藉助於膈肌整體包埋染色技術（Whole mount staining），研究發現SRSF1缺失小鼠中存在大量不成熟的NMJ結構，其典型表現為：無效的神經末梢（Nerve terminal）-乙醯膽鹼受體(AchR)共定位；NMJ染色區域變寬；Nerve terminal和AchR的數量變多而體積變小。最後證明，SRSF1通過調控組織特異性剪接事件而參與小鼠骨骼肌的發育和功能的維持。

中國科學院上海營養與健康研究所馮英研究員與浙江農林大學吳文武教授為文章的共同通訊作者。這項工作得到了復旦大學中山醫院沈雷博士的大力幫助；感謝加州大學付向東教授提供SRSF1floxed小鼠；該研究還得到了上海科技項目，國家自然科學基金委及中國科學院等項目的資助，同時也得到了中國科學院上海營養與健康研究所公共技術平臺和動物平臺的支持。

圖：SRSF1敲除導致骨骼肌衛星細胞增殖缺陷，NMJ紊亂和骨骼肌萎縮

文章連結：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213671120303350

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