柳葉刀:比拼心腎獲益 T2DM一線治療 二甲雙胍地位受衝擊嗎?

2020-12-01 生物谷

 

在大多血糖管理指南中，二甲雙胍都被推薦作為2型糖尿病患者的一線降糖藥物，以及聯合用藥方案中的基本用藥。二甲雙胍降血糖的作用積累了大量證據支持，著名的英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）還證明，二甲雙胍可減少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡。

然而，隨著新型降糖藥在心腎保護方面表現出顯著獲益，以及歐美最新指南對新型降糖藥的力推，新的爭議浮現：考慮到心腎獲益，二甲雙胍是否仍然是最佳一線藥物選擇？

在最新一期《柳葉刀》中，來自英國萊斯特大學（University of Leicester）的團隊對這一問題進行了探討。

歐美指南推薦

基於過去5年發表的幾項心血管結局試驗結果，2019年，歐洲心臟病學會（ESC）指南建議，心血管風險高或非常高的2型糖尿病患者，應接受SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動劑，無論患者是否接受過既往治療或者已經在服用二甲雙胍。

與美國糖尿病協會（ADA）和歐洲糖尿病研究協會（EASD）的2018年共識報告一致，ESC指南強調在治療決策中應優先考慮心血管獲益，而SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動劑的證據比二甲雙胍更有力。

2019年更新的ADA/EASD共識報告也進一步建議，SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動劑可降低高危人群的心血管併發症風險和慢性腎病風險，而無需考慮患者目前的血糖水平和控制目標。不同於此前建議——只有當患者在一線二甲雙胍和生活方式幹預下，HbA1c仍然未達標時，才推薦使用其他藥物，2019年這一推薦擴大了新型降糖藥使用範圍，也推進了治療模式改變。

謹慎解讀二甲雙胍與新型降糖藥的試驗結果

然而，支持這些指南建議的大型心血管結局試驗中，大多受試者在研究基線時至少服用過一種降糖藥。對於未經治療的患者，SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動劑的心血管益處仍然不確定，也很難與二甲雙胍一線治療的心血管獲益證據進行比較。

但也有部分研究的亞組分析發現，在服用二甲雙胍的患者中，SGLT2抑制劑的療效有所降低，但不同藥物和不同結局指標的發現並不一致。

例如，在EMPA-REG OUTCOME試驗中，無論患者在基線時是否服用二甲雙胍，恩格列淨（empagliflozin）降低心衰住院風險的幅度一致；但在未服用二甲雙胍的患者中，恩格列淨的腎臟保護作用更明顯。在CANVAS試驗中，卡格列淨（canagliflozin）對未服用二甲雙胍者的心衰預防效果更好，但無論是否服用二甲雙胍，腎臟保護作用相似。

對於這些結果，作者團隊建議謹慎解讀。這些試驗主要是為了驗證SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動劑對心血管和腎臟的保護作用，而關於二甲雙胍帶來的差異，通常缺乏統計效力。比如缺乏二甲雙胍參與相互作用的證據；基線未服用二甲雙胍，未必等於沒有接受過治療；可能還有糖尿病病程、合併症病史等二甲雙胍以外的因素起到影響。因此，上述發現「應視為探索性分析，最多只能產生假設」。

而如果想釐清二甲雙胍是否是降低SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動劑療效的原因，那麼在試驗設計上需要更嚴格，比如採用析因設計。而迄今發表的針對2型糖尿病的大型心血管/腎臟研究結果都缺乏這樣的統計分析。針對性的事後分析也許能帶來有價值的信息。

2型糖尿病最佳一線治療，仍需更多證據

作者團隊指出，新型降糖藥在降低2型糖尿病患者的心血管和腎病風險方面，已經積累了重要證據，但要證明2型糖尿病最佳一線治療，現有的大型研究證據還遠遠不夠。

理想情況下，將二甲雙胍與SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動劑作為一線藥物進行比較的隨機對照試驗將有助於回答這個問題。同時，藥物成本和長期安全性也是臨床決策的重要部分，而我們知道，二甲雙胍在這兩點上，顯然不乏優勢。當然，在已有心血管疾病的患者中，SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動劑的應用是沒有爭議的。(生物谷Bioon.com）

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