Posiphen是一種口服小分子，在先前的研究中顯示可以降低fl-APP。
最近針對阿爾茨海默病（AD）中澱粉樣蛋白β（Aβ）和tau的臨床試驗尚未顯示療效。回顧AD發病機制的假說，並定義它們之間可能的聯繫，會加深我們對上遊啟動事件和下遊機制的理解，從而促進新型治療方法的發現。
有證據表明，在唐氏症候群（Down syndrome，DS）這一明顯易發早發性AD的人群中，APP基因劑量的增加對AD神經病理和痴呆症都是必要的，這表明澱粉樣前體蛋白（APP）及其產物水平的正常化是進一步明確AD發病機制和發現新型治療方法的途徑。
已有的研究顯示，AD和DS有幾個共同的特徵。DS是由21號染色體的全部或部分三體症候群引起的；該染色體包含約233個蛋白編碼基因，包括APP。最近的證據表明，APP基因及其99個胺基酸C端片段(C99，也稱為β-CTF)的表達增加在內膜/溶酶體系統失調中起著決定性作用。後者對正常細胞功能和神經元中傳遞神經營養信號至關重要。
因此，研究人員提出假設，DS中APP基因劑量的增加啟動了一個過程，在這個過程中，全長APP（fl-APP）及其產物，包括β-CTF和可能的Aβ肽（Aβ42和Aβ40）的水平增加，通過內膜依賴性機制驅動AD發病，從而損害神經營養信號的運輸。
為了驗證這一假設，研究人員在Ts65Dn小鼠DS模型中進行了研究，並檢查了Posiphen的效果。Posiphen是一種口服小分子，在先前的研究中顯示可以降低fl-APP。在體外，Posiphen降低了fl-APP及其C端片段，逆轉了Rab5過度激活和早期內膜擴大，並恢復了神經營養素信號的逆行運輸。在體內，Posiphen治療（50mg/kg/d，26天，腹腔內[i.p.]）Ts65Dn小鼠的耐受性良好，並在行為上沒有表現出不良影響。
結果顯示，Posiphen治療導致fl-APP、C端片段和Aβ水平的正常化，Rab5活性恢復到正常水平，磷酸化tau(p-tau)減少，並逆轉TrkB(肌醇受體激酶B)的激活，和Akt(蛋白激酶B[PKB])、ERK(細胞外信號調節激酶)，以及CREB(cAMP反應元件結合蛋白)信號通路的缺陷。
值得注意的是，Posiphen治療還使乙醯膽鹼轉移酶蛋白的水平恢復到2N水平。這些研究結果支持APP基因劑量假說，我們也還需要進行更多的研究來探索APP基因表達增加作用於DS中AD風險的機制，以及使APP及其產物水平正常化的治療方法對預防DS患者AD發病的可能效用。
該研究中有幾個重要的未解答問題：1．(1)應該什麼時候對DS患者進行幹預；(2)基於APP的策略會不會對長期增加APP基因劑量引起的可能的適應性變化產生不良後果；(3)存在於21號染色體上的其他基因，或在DS中表達失調的其他染色體上的基因是否有助於AD的發病；(4)是否可以建立模型，將基於APP的治療與針對其他AD表型的治療，包括p-tau和炎症，相結合。
APP基因劑量假說與AD的澱粉樣蛋白級聯假說，以及支持該假說的基因和細胞生物學觀察相銜接。此外，fl-APP蛋白和產物的上調可能會驅動下遊事件，使tau平衡和炎症反應失調，從而促進AD發病機制的傳播。
原始出處：
Xu‐Qiao Chen et al. Targeting increased levels of APP in Down syndrome: Posiphen‐mediated reductions in APP and its products reverse endosomal phenotypes in the Ts65Dn mouse model. Alzheimer's & Dementia (2020). DOI: https://doi.org/10.1002/alz.12185