CMC挑戰凸顯，細胞和基因療法迎來更嚴格監管？

近年來，細胞與基因療法迅速崛起。2015年來，全世界範圍內陸續批准了十多款細胞或基因療法。其中，FDA共批准了五款，三款在2017年批准，此後僅在2019年和2020年分別批准了一款基因療法和一款CAR-T療法。

尤其是基因療法方面，彼時首個獲得FDA批准的基因療法Luxturna相距第二個獲批的Zolgensma不過一年半時間。而如今，在人們慶祝Zolgensma成為首個「重磅炸彈」基因療法的同時，又一個一年半已經過去，FDA卻沒有批准任何新基因療法的跡象，反而顯得愈發謹慎和嚴厲。

細胞與基因療法的生產難題

悄然轉變從FDA出人意料的拒絕了BioMarin血友病A基因療法Roctavian後開始凸顯。此前，基因療法暴露出的諸如毒性等臨床問題，導致幾乎每個熱門候選療法都遭遇了暫停。而現在，不僅僅臨床研發受到了更嚴格的管理，這一勢頭甚至逐漸蔓延到CMC方面。

最近2個月，FDA已經要求Sarepta，Voyager，Iovance和Bluebird bio提供更多關於CMC流程的信息，導致這些公司不得不重新評估研發時間表。

Sarepta Therapeutics

9月10日，FDA要求Sarepta在生產III期臨床所需藥物前，對其杜氏肌營養不良症（DMD）基因療法SRP-9001進行額外的實驗室測試。具體來說，FDA要求Sarepta採用一種全新的「效度測定法（potency assay）」測試該療法是否能進入細胞並刺激DMD患者產生一種缺乏的關鍵蛋白。

SRP-9001通過將編碼微肌營養不良蛋白的基因遞送到肌肉組織，從而使其能自行生產可發揮正常作用的微肌營養不良蛋白，最終達到治療疾病的效果。

Iovance Therapeutics

10月5日，Iovance更新了關於其轉移性黑色素瘤腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法Lifileucel（LN-144）的監管動態。在B型會議上，公司未能和FDA就Lifileucel療法所需的效價測定達成一致。Iovance將從目前的效價測定中提煉更多信息並開發更多測定方法。由此，BLA申請從2020年底推遲到2021年。

Lifileucel是一種被稱為TIL療法的過繼性自體細胞轉移療法。癌症早期階段，人體免疫系統會調動一種名為淋巴細胞的特殊免疫細胞來攻擊腫瘤。具有識別和攻擊腫瘤能力的淋巴細胞可以浸潤於腫瘤內，由此這些細胞就被稱為腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）。然而由於癌細胞的適應性，逃逸機制與腫瘤微環境等原因，TIL的抗腫瘤作用通常十分短暫。而Iovance則開發了一種TIL技術，可以解決天然抗腫瘤免疫環境下所面臨的各種障礙。具體來說，Lifileucel首先會從患者體內提取TIL，並通過IL-2刺激在體外培養中對其進行十億數量級的擴增。擴增過程還可以消除腫瘤微環境的免疫抑制效果，同樣的培養環境也可以優化侵略性抗腫瘤TIL的複製和激活。最後，當培養出足夠數量的具有抗腫瘤潛力的細胞後，這些細胞會回輸到患者體內。

Voyager Therapeutics

10月12日，FDA暫停了Voyager亨廷頓舞蹈症（Huntington『s disease）基因療法VY-HTT01的首次人體試驗，並要求其提供更多有關生產流程的信息。Voyager在申明中表示，在VY-HTT01的化學，生產和質控問題得到解決前，臨床暫停都不會解除。

VY-HTT01 通過遞送一種被稱為microRNA(miRNA)分子，「沉默」有缺陷的亨廷頓蛋白(HTT)基因。這種療法可以防止缺陷基因被用來製造導致神經退行性疾病的異常HTT蛋白。

Axovant Gene Therapies

10月30日，基因療法公司Axovant推遲了其帕金森氏症基因療法AXO-Lenti-PD的II期臨床研究。原因是負責該基因療法生產的Oxford Biomedica在10月中旬推遲了關鍵製造數據的生成，並且表示生產過程中「fill/finish」步驟存在問題。

帕金森最關鍵病理改變是中腦黑質多巴胺能神經元的變性死亡。多巴胺合成通常由黑質神經元中表達的3個關鍵酶決定，包括酪氨酸羥化酶(TH)GTP環水解酶1(GTP-CH1/CH1)和芳香氨酸脫羧酶(AADC)。

AXO-Lenti-PD則利用可攜帶所有三個基因的慢病毒載體進行遞送，從而編碼以上三種酶。

Bluebird bio

11月5日，Bluebird bio基因療法LentiGlobin（bb1111）治療鐮狀細胞病的BLA被推遲了一年時間。根據公司申明，FDA希望獲得更多有關該基因療法用於商業化批量生產的精細工藝信息。簡而言之，Bluebird需要證明該療法從臨床到商業級生產的「分析可比性（analytical comparability）」。受此影響，該療法原計劃於2021年下半年提交的申請將被延遲到2022年底。

今年3月，Bluebird為LentiGlobin治療β-地中海貧血尋求美國批准也遭到推遲。原因是Bluebird就多種「釋放測定法（release assays）」與FDA進行了談判，這些方法被用於支持該療法的商業化應用。

LentiGlobin於2019年獲得歐盟的有條件批准，商品名Zynteglo，適用於治療12歲及以上患者的輸血依賴型β地中海貧血（TDT）。該療法利用病毒載體將經過修飾的具有正常β球蛋白功能的β A-T87Q球蛋白基因引入事先從患者體內分離的造血幹細胞內，之後將這些修復過的造血幹細胞再輸入患者體內，從而讓患者體內可以產生一種名為HbAT87Q的基因治療衍生血紅蛋白。該蛋白具有正常血紅蛋白功能，極大減少TDT患者對輸血的需求。由於CMC方面的挑戰，自2019年歐盟上市以來Zynteglo僅開展了有限的商業化應用，根據Bluebird Bio財報顯示，Zynteglo直到2020年第二季度才迎來首位商業患者。

今年3月，FDA駁回了Bluebird與百時美施貴寶共同研發的BCMA-CAR-T細胞療法ideo-cel的審批申請。原因是有關CMC的章節存在缺陷，FDA要求百時美施貴寶和Bluebird bio提供包括CMC文件在內的更多細節。目前該療法的審批日期被定為2021年3月27日。

其他相關

目前，細胞與基因療法所面臨的不僅是臨床安全性問題，還有日益嚴峻的CMC挑戰。

Nationwide Children's Hospital血液與腫瘤科主任Timothy Cripe認為：「隨著基因療法領域的總體發展，用於檢測純度，效力和基因組拷貝數的技術和方法不斷改進，導致FDA對這類療法的要求越來越高」。

不過，FDA官員則表示暫停與延遲不是由於政策改變所導致，而是反映了隨著更多細胞與基因療法進入人體試驗階段，FDA工作量大增。FDA高級療法辦公室主任Wilson Bryan表示：「我認為你所看到的是這一領域活動的增加。」

此外，基因療法CMC方面遇到的困難還有可能是由於從小公司或研究機構實驗室向大公司，大規模臨床或商業化生產轉移時所產生的，例如Zolgensma的動物試驗數據操縱醜聞。

另一方面，受到臨床暫停，不良反應，額外研究，長期隨訪等原因的推遲，許多療法已經經歷了漫長的研發過程。而在此期間，相關CMC技術獲得了長足發展，使得一些舊有質量工藝標準已經落後，企業不得不根據更高標準來改進生產工藝，以滿足升高的監管需求。

參考資料：
1. FDA gene therapy holdups suggest closer scrutiny by agency, Biopharma Dive

2.各企業的公開PPT資料

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