由科學院化學系李曉宇博士率領的一個研究小組，與重慶大學藥學院李益洲教授和上海第二軍醫大學藥學院嚴草教授合作，開發了一種針對活細胞膜蛋白的新藥發現方法。
膜蛋白在生物學中起著重要的作用，其中許多是高價值的靶點，在製藥工業中得到了廣泛的應用。李博士的團隊開發的方法為發現針對膜蛋白的新型配體和抑制劑提供了一種有效的方法，而膜蛋白在很大程度上仍然是傳統方法難以解決的問題。該方法的發展及其應用現已在自然化學.
背景
細胞膜蛋白在細胞表面發揮著無數的生物功能，對細胞和生物體的生存至關重要。不出所料，許多人類疾病都與異常的膜蛋白功能有關。事實上，膜蛋白佔所有FDA批准的小分子藥物目標的60%以上.G蛋白偶聯受體(GPCR)超家族作為最大的細胞表面受體，是所有臨床藥物中~34%的靶點.然而，儘管具有重要意義，抗膜蛋白藥物的發現卻受到了極大的挑戰，這主要是由於其自然棲息地的特殊特性：細胞膜。此外，膜蛋白也很難以一種孤立的形式進行研究，因為它們往往會失去基本的細胞特徵，並且可能被失活。事實上，在製藥工業中，膜蛋白一直被認為是一種「不可藥物」的靶點。
近年來，DNA編碼化學文庫(DEL)應運而生，成為一種強有力的藥物篩選技術.為了簡化，我們可以以書庫為例。在圖書館中，每本書都用目錄編號索引，並在書架上用特定位置進行空間編碼。類似地，在DEL中，每種化合物都附有一個獨特的DNA標籤，作為記錄化合物結構信息的「目錄號」。利用DNA編碼，所有的文庫化合物都可以同時針對靶標進行混合和篩選，以發現那些能夠調節靶子的生物學功能的化合物，例如抑制惡性癌症中異常活躍的蛋白質。DEL可以包含驚人的大量測試化合物(數十億甚至數萬億)，而DEL篩選可以在幾個小時內在常規的化學實驗室進行。如今，DEL已被世界上幾乎所有主要製藥行業廣泛採用。然而，DEL在詢問活細胞上的膜蛋白方面也遇到了很大的困難。
2項主要調查結果：跟蹤和推動
有兩個障礙，該小組已經克服，以使DEL應用於活細胞。首先，細胞表面不是像氣球那樣光滑的凸形；它極其複雜，有數百個不同的生物分子，拓撲崎嶇；因此，在細胞表面定位想要的目標就像在一片茂密的熱帶森林中找到一棵樹。該團隊已經克服了這個「目標特異性」問題，使用了他們之前開發的一種方法：DNA程序親和標記(Dpl)。這種方法利用了一種基於dna的探針系統，該系統可以將dna標記專門傳遞到活細胞上所需的蛋白質，dna標記用作指示特定靶標的del篩選的燈塔。換句話說，團隊首先在目標上安裝了一個「跟蹤器」，以達到篩選的特異性。
第二個挑戰是目標豐富。通常，膜蛋白存在於納米摩爾到低微摩爾濃度之間，遠低於庫中數十億非結合劑中捕捉結合劑的極小部分所需的高微摩爾濃度。為了解決這一問題，研究小組採用了一種新的策略，即在目標蛋白和實際文庫上的DNA標記中使用互補序列，從而使文庫能夠與目標雜交，從而「提高」目標蛋白的有效濃度。換句話說，「跟蹤器」不僅可以幫助圖書館定位目標，而且還可以創造一種吸引人的力量，將圖書館集中在目標周圍，而不受非約束人群的幹擾。
在該出版物中，該小組報告了其詳細的方法學發展，並通過篩選一個3042萬個葉酸受體(FR)、碳酸氫酶12(CA-12)和表皮生長因子受體(EGFR)的化合物庫，證明了該方法的通用性和有效性，這些都是抗癌藥物發現的重要靶點。這種方法有望廣泛應用於許多膜蛋白。例如，經典的藥物靶點，如GPCRs和離子通道，可以在活細胞環境中被重新審視，以便通過利用DEL的力量來確定新的藥物發現機會。
李曉宇博士說：「我們期望這種方法的效用不僅限於藥物的發現，還可以在學術研究中探索具有挑戰性的生物系統，如寡聚膜蛋白複合物和細胞-細胞通訊。」
來自重慶大學的李教授說：「這種方法具有從DNA編碼的化學文庫中巨大而複雜的化學多樣性的力量，有可能促進膜蛋白的藥物發現。」來自上海第二軍醫大學的共同作者嚴草教授補充道：「這項技術是描述配體與靶標相互作用的有效工具；它將為高通量篩選方法的發展提供新的線索，從而促進以膜蛋白為目標的配體的捕撈。」