PNAS:Treg突變產生常規效應T細胞表型並具有抗腫瘤活性

2020-11-23 生物谷

2016年6月2日 訊 /生物谷BIOON/ --調節性T細胞（Treg）對於介導免疫耐受具有重要的作用，但是在腫瘤微環境中積累的Treg細胞則會抑制抗腫瘤免疫反應。腫瘤組織中存在大量能夠識別自身抗原的Treg，其中包括識別腫瘤相關抗原（TAA）的Treg細胞。這意味著我們通過抑制腫瘤相關Treg的活性，能夠提高抗腫瘤免疫反應的效果。

在Foxp3+ Treg細胞以及Ly49+ CD8+ Treg細胞中表達一類叫做Helios的轉錄因子，它對於維持免疫耐受具有重要的作用。此前的研究表明Treg穩定表達Helios能夠通過IL2受體信號通路促進Treg的存活與穩態平衡，進而起到調節免疫反應的作用。另外，一些研究表明Treg一旦失去穩態平衡，將會產生效應T細胞的表型，並表達促炎性細胞因子。

目前在抗腫瘤的免疫治療方面，主要通過直接阻斷Treg細胞的活性，將其轉變為效應T細胞，但Treg細胞的減少會引發自體免疫的負效應。如何能夠在將Treg細胞轉變為Teff細胞的同時，不影響Treg細胞本身的數量是腫瘤免疫治療的新的研究方向。對此，來自哈佛醫學院的Hye-Jung Kim針對Helios在Treg中的缺失引發的效應進行了深入研究，結果發表在最近一期的《PNAS》雜誌上。

首先，作者對小鼠不同部位（脾臟，淋巴結以及腫瘤組織）的Treg細胞進行了表型分析。結果顯示，腫瘤組織中的Treg表達Helios的水平明顯高於淋巴結與脾臟。通過進一步的轉錄組水平的分析，結果顯示這部分高表達Helios的細胞具有更強的免疫抑制活性。

之後，作者向Treg細胞特異性Helios敲除小鼠以及對照組小鼠分別接種黑色素瘤，之後觀察它們的抗腫瘤免疫反應。結果顯示，Helios缺失後的Treg表現出更強的抗腫瘤免疫反應活性。

接下來，作者分別將野生型Treg和Helios缺失突變型Treg與CD4細胞混合注射入Rag2-/-小鼠體內，隨後接種腫瘤觀察腫瘤的生長速率。結果顯示，野生型實驗組中腫瘤的生長速度較快，而Helios突變組中的腫瘤生長速率則相對較慢。這說明Helios的缺失導致Treg失去了抗腫瘤免疫耐受的活性。進一步，作者發現這部分缺失了Helios的Treg表現出了效應T細胞的表型，具體體現在FoxP3的表達量下調，而IFN-gamma的表達量上升。

最後，作者篩選到了一種特異性激活GITR（Glucocorticoid-Induced TNF Receptor）的抗體，該抗體能夠介導Helios的下調。試驗結果顯示，經過該抗體處理的Treg細胞表現出更強的抗腫瘤免疫活性。這為該研究的臨床應用打下了基礎。（生物谷Bioon.com）

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doi: 10.1073/pnas.1604765113

PMC:

PMID

Instability of Helios-deficient Tregs is associated with conversion to a T-effector phenotype and enhanced antitumor immunity

Hidetoshi Nakagawa, Jessica M. Sido, Edwin E. Reyes, Valerie Kiers, Harvey Cantor, and Hye-Jung Kim

 

Expression of the transcription factor Helios by Tregs ensures stable expression of a suppressive and anergic phenotype in the face of intense inflammatory responses, whereas Helios-deficient Tregs display diminished lineage stability, reduced FoxP3 expression, and production of proinflammatory cytokines. Here we report that selective Helios deficiency within CD4 Tregs leads to enhanced antitumor immunity through induction of an unstable phenotype and conversion of intratumoral Tregs into T effector cells within the tumor microenvironment. Induction of an unstable Treg phenotype is associated with enhanced production of proinflammatory cytokines by tumor-infiltrating but not systemic Tregs and significantly delayed tumor growth. Ab-dependent engagement of Treg surface receptors that result in Helios down-regulation also promotes conversion of intratumoral but not systemic Tregs into T effector cells and leads to enhanced antitumor immunity. These findings suggest that selective instability and conversion of intratumoral CD4 Tregs through genetic or Ab-based targeting of Helios may represent an effective approach to immunotherapy.

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