高通量篩選是藥物研發非常基礎的一步，但充滿了局限性，比如僅通過細胞存活情況、細胞形狀改變分析來初步判斷被篩化合物是否值得進一步研究。這種粗略的檢測通常忽略了微妙的基因表達或細胞狀態的變化，限制了研究者對候選藥物作用機制、異質性反應等信息的深入了解。
12月5日，最新發表在Science雜誌上題為「Massively multiplex chemical transcriptomics at single cell resolution」的一項研究中，來自華盛頓大學等機構的科學家們描述了一種名為sci-Plex的新技術，該技術結合了細胞核標記技術的改進以及單細胞基因表達分析的進步，可分析和定量響應成千上萬種不同化合物的單細胞的基因表達，了解單個細胞在受到不同化合物作用時會發生什麼，揭示藥物對細胞所起的作用。
sci-Plex機制：Cells corresponding to different perturbations are lysed in-well, their nuclei labeled with well specific 「hash」 oligos, followed by fixation, pooling and sci-RNA-seq.（圖片來源：Science）
概念驗證研究中，研究人員利用sci-Plex進行了一次篩選：用180種被用於治療癌症、HIV或自身免疫疾病的化合物處理三種不同的癌症細胞系（白血病、肺癌和乳腺癌）。
在其中一個實驗中，科學家們共測定了來自5000多個獨立被處理的樣本的約65萬個單細胞的基因表達（轉錄組）。結果顯示，某些癌細胞對特定的化合物的反應方式存在顯著差異。
sci-Plex使在單個實驗中對數以千計化學幹擾進行全轉錄組分析成為了可能（圖片來源：Science）
「今年早些時候，我們只能實現在單個實驗中分析來自較少不同樣本的數以百萬計的細胞。而現在，有了sci-Plex，我們可以分析來自成千上萬不同樣本的數百萬個細胞。這是令人振奮的進步。」領導該研究的Cole Trapnell博士說。
HDAC抑制劑共享了轉錄反應（圖片來源：Science）
研究者們還利用sci-Plex對一類抗癌藥——HDAC抑制劑的作用模式進行了更深入的研究。結果發現，癌細胞基因調控的變化與這些抑制劑通過阻斷能量來源來阻止癌細胞增殖的作用機理相符。
此外，該研究還證實，利用sci-Plex獲得的細胞基因表達譜還可揭示藥物的效力。隨著劑量的增加，研究者們可觀察到細胞對藥物響應的平穩增長。
總結來說，科學家們認為，藉助sci-Plex可獲得細胞響應的全局視圖，弄清候選藥物的作用機制將非常有用。
Trapnell博士相信，sci-Plex可能會成為精準醫學的有用工具。「以抗癌來說，我們最終是希望殺死整個腫瘤，所有腫瘤細胞，因此，理解不同細胞對藥物的不同響應對於設計可『治癒』癌症的療法至關重要。」他說。
1）來自華盛頓大學等機構的科學家們開發了一種名為sci-Plex的藥物篩選新技術，該技術可分析和定量響應成千上萬種不同化合物的單細胞的基因表達，了解單個細胞在受到不同化合物作用時會發生什麼，揭示藥物對細胞所起的作用；2）利用sci-Plex獲得的細胞基因表達譜還可揭示藥物的效力；3）該研究的領導者認為，sci-Plex可能有助於建立不同細胞響應藥物幹預的全面圖譜，成為精準醫學的有用工具。
相關論文：
[1] Sanjay R Srivatsan et al. Massively multiplex chemical transcriptomics at single cell resolution. Science(2019).
參考資料：
1# Technique shows how individual cancer cells react to drugs（來源： University of Washington Health Sciences/UW Medicine）
2# Drug Discovery Gains Powerful Single Cell Transcriptional Profiling Tool（來源：GEN）
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