作者：湖北民族大學醫學部荊門臨床醫學院荊門市第一人民醫院骨科 洪家坤
下腰痛是一種致殘性肌肉骨骼疾病，常見於老年人群，可嚴重影響患者日常生活。椎間盤退變（IDD）是引發下腰痛的主要原因，但IDD的病因較為複雜，包括環境和遺傳等多方面因素。目前，有關IDD遺傳易感基因的研究聚焦於多種蛋白的編碼基因，1種基因可多態性編碼1種與IDD發病機制相關的功能蛋白。研究IDD易感基因有助於理解IDD的發生機制。
血小板反應蛋白相關基因
血小板反應蛋白（TSP）是一類存在於細胞外基質（ECM）中的多功能糖蛋白。TSP通過與膠原和組織結合，參與細胞間以及細胞與基質間的相互作用。在TSP2相關基因中，一些DNA序列的單核苷酸多態性片段可能與日本人和韓國人的腰椎間盤突出症（LDH）和腰椎管狹窄症相關。TSP2相關基因中rs6422747和rs6422748與IDD的易感性相關，但與中國漢族人群IDD的嚴重程度無相關性，表明TSP2相關基因的多態性可能是IDD發生的危險因素。
維生素D受體相關基因
維生素D受體可參與骨和軟骨的細胞代謝。維生素D對椎間盤細胞的增殖和代謝活性有抑制作用，攜帶2種變異的FokI維生素D受體基因的細胞會對維生素D做出不同反應，其中Ff基因型較FF基因型反應更靈敏。維生素D可以使這2種細胞的凋亡率顯著增加。一項研究對180例腰椎間盤退變（LDD）患者和230例健康人的維生素D受體基因中rs 2228570（FokI）的單核苷酸多態性進行分析，證實該基因型可以使發生IDD的風險增加約2．5倍，且維生素D受體的A等位基因與IDD的嚴重程度相關。Chen等將種族按亞組劃分並進行meta分析，發現FokI突變能降低白種人IDD的風險，而維生素D受體Taqi－Apai的多態性與亞洲人IDD之間的關係尚不清楚。上述結果提示，要闡明維生素D受體基因多態性在IDD中的可能作用並提供更加準確的結論，需要更大規模和更精心設計的研究提供科學依據。
膠原蛋白相關基因
膠原蛋白（COL）是ECM的重要組成部分，在正常椎間盤中具有承載椎間盤壓力並維持纖維環張力的作用。COL2是軟骨中的主要膠原蛋白，近年的相關研究已經證實COL2編碼基因的作用。張學利等通過分析COL9A2編碼基因的單核苷酸多態性，發現rs2077871的基因多態性與LDD明顯相關。IDD程度越嚴重，其與候選基因多態性的關係越緊密。Deng等研究發現，rs2276454可增加IDD風險，而rs1793953則可降低IDD風險。
聚集蛋白聚糖相關基因
由ACAN基因編碼的聚集蛋白聚糖可與透明質酸相互作用形成大量的聚集體，其有助於椎間盤組織抵抗壓縮負荷。可變數目串聯重複序列的範圍為13～33個核苷酸，最常見為26～28個重複。研究發現，解整鏈蛋白金屬蛋白酶（ADAMTS）4外顯子中的rs4233367與LDD有關，其單核苷酸多態性T等位基因的LDD風險較低，TT基因型的IDD風險只有CC基因型的1／5。國內學者研究發現，ADAMTS5基因單核苷酸多態性可能與LDD的易感性有關，在LDD患者的ADAMTS5基因中，rs162502與rs151058可能存在相互作用的關係。一項來自印度人群的研究發現，在ADAMTS5基因中，rs162509的單核苷酸多態性與IDD有關。ADAMTS5基因的rs2830585與亞洲人IDD顯著相關，而與白種人無相關性，說明rs2830585在IDD的發病風險中似乎存在種族依賴性。此外，ADAMTS5基因的rs151058、rs229052和rs162502內含子變體的A等位基因均與LDD相關。在ADAMTS5基因缺乏的小鼠模型中，慢性吸菸導致的IDD風險更低，進一步證實軟骨聚集蛋白聚糖酶可能與介導IDD的環境危險因素髮揮協同作用。
白細胞介素相關基因
白細胞介素（IL）在IDD發生過程中具有關鍵作用，其可影響椎間盤基質的合成與分解，炎症反應，椎間盤細胞凋亡，血管和神經的再分布等，也與IDD患者出現疼痛有關。有學者認為，抑制IL－1基因可能是預防和逆轉IDD的重要靶點。最近發現，IL－1α（＋889C／T）基因的多態性與IDD風險顯著相關，尤其是在高加索人群中。Chen等的meta分析表明，IL－1α（－889C／T）基因的多態性可顯著增加人群患IDD的風險。對種族亞組的分析研究發現，其單核苷酸多態性與白種人和亞洲人群之間的IDD高風險相關，但是還需要更大規模對不同人種的研究驗證。IL－1A基因中rs1800587的單核苷酸多態性與年輕女孩的早期LDD相關，並與Modic改變相關。研究發現，IL－1A基因中的rs2856836、rs1304037、rs17561和rs1800587變體均與LDD和Modic改變的嚴重程度相關。值得注意的是，IL－1A基因中rs17561變體被PolｙPhen預測工具預測為具有致病性。一項研究發現，rs1800797和rs180079為IL－6基因中2種對IDD發生具有保護性的單核苷酸多態性片段，但僅與青少年男孩相關。rs1800797（CC基因型）與IDD發生相關，而rs1800795（CC基因型）則可降低IDD發生的風險。一項對332例印度受試者的病例對照研究發現，IL－6基因與LDD的嚴重程度無關。在漢族人群中，IL－6基因－572的GG基因型和CG基因型的LDD風險分別比CC基因型高4．48倍和1．55倍。對IL－6基因作用的研究結果表明，其多態性能否對IDD發生產生不同影響，可能與性別或人種有關。
基質金屬蛋白酶相關基因
基質金屬蛋白酶（MMP）是最重要的基質降解酶類，主要參與ECM代謝，其對ECM的降解在IDD中具有重要作用。在伊朗北部人群MMP－3基因多態性rs632478中，其CC基因型（純合變異體）發生IDD的風險是AA基因型變體的5倍。國內研究發現，rs17576中的等位基因A可以使LDH風險下降23％，而等位基因G則與IDD的嚴重程度有關。國外研究發現，rs17576可顯著增加IDD發生風險。對印度人群的研究發現，MMP－20基因中的rs17099008單核苷酸多態性與Modic改變顯著相關。上述結果表明，MMP基因可能對IDD發生具有重要作用。
軟骨中間層蛋白相關基因
軟骨中間層蛋白（CILP）基因中rs2073711的單核苷酸多態性與IDD的發生相關。一項meta分析顯示，CILP基因多態性與IDD風險顯著相關。在印度人群中，rs2073711的CILP基因型和GG基因型均與LDD低風險有關。最近一項研究發現，CILP基因的3個單核苷酸多態性片段與椎間盤突出有顯著相關性。CILP基因中的變體是否與IDD發生相關則需要進一步確定。Campｂell等研究發現，CILP基因中的rs2073711與IDD相關，其基因多態性與IDD風險顯著相關。
腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體相關基因
腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL）是屬於腫瘤壞死因子配體的跨膜蛋白，能夠促使細胞凋亡。研究顯示，國內人群TRAIL 1525／1595多態性與LDD風險之間存在顯著相關性。1595TT基因型和1595T基因型的出現頻率與IDD嚴重程度呈負相關。上述結果提示，TRAIL 1595C／T多態性對IDD發生具有重要意義。死亡受體（DR）4和DR5都是與TRAIL結合併在靶細胞內誘導細胞凋亡的受體。目前對TRAIL和DR4相關性的研究僅在漢族人群中進行，尚需開展進一步研究來確定該相關性是否具有種族特徵。
生長分化因子5相關基因
生長分化因子（GDF）5基因中的變體可增加骨關節炎發生的風險，也可能與IDD發生密切相關。Jiang等的研究發現，rs143383多態性與IDD易感性之間存在顯著相關性，等位基因T可增加IDD發生的風險，而等位基因C具有保護作用。Wang等發現，GDF5基因中rs143383的CC突變型與IDD的發生關係密切，但與病理分級無明顯相關性。
疼痛相關基因
一項大型全基因組相關研究發現，SOＸ5基因中的內含子變體rs12310519為可標記慢性背痛的新基因座，另2個位點在兩階段分析中呈現全基因組顯著性。一個由基因間變體rs7833174標記，位於捲曲螺旋結構域（CCDC）－26基因和GSDMC基因之間，另一個為標記在結直腸癌缺失（DCC）基因中的內源變體rs4384683。一項對4 748例經證實的LDH患者和282 590例人群對照的全基因組相關研究確定，在8q24．21基因片段上，有37種與LDH高度相關的標誌物，其中最具代表性的單核苷酸多態性為rs6651255，其可致嚴重而持續的坐骨神經痛並進一步影響LDH患者。
結語
儘管IDD的遺傳性早已被確認，並且越來越多的相關基因被發現，但對相關基因變體的鑑定依然進展緩慢。我們對IDD與易感基因關聯性的認識還需要進一步加深，以便提供更為有效的治療IDD的生物學和基因學理論基礎，最終找到更有效的預測發病和治療的方法。
來源：國際骨科學雜誌2020年1月第41卷第1期
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