自閉症研究的最新突破：中科院動物研究所闡明腦發育的關鍵信號

責編 | 十一月

在大腦發育過程中，每個過程都被基因與外部信號之間複雜的相互作用精確地調節，任何異常的刺激都有可能改變神經幹細胞的命運，進而影響大腦功能【1】。已有的研究證明，DNA損傷會影響神經幹細胞的增值與分化【2】。STING信號通路已被諸多研究證實是動物細胞自主性固有免疫系統的核心成分,其可以在DNA損傷的情況下被激活。STING信號在多種細胞類型中也發揮重要作用，如心肌細胞【3】、腸上皮細胞【4】、癌細胞【5】。然而，STING對神經幹細胞作用從未被報導。

2020年11月3日，中國科學院動物研究所焦建偉研究團隊在Advanced Science 發表題為Deficiency of STING-signaling in embryonic cerebralcortex leads to neurogenic abnormalities and autistic-like behaviors的研究論文，發現STING信號調控神經幹細胞增殖與分化，該基因在腦中特異性敲除出後小鼠出現類似自閉的行為特徵，同時文章闡明了STING通過調控ALX4表達參與腦發育的機制。

研究團隊發現在皮層發育前期神經幹細胞中有非常明顯的DNA損傷，而STING的表達與DNA損傷具有一定的相關性。在STING腦特異性敲除的胎鼠中，其發育前期神經細胞分布異常，包括增殖細胞明顯增加以及分化的細胞減少，並且後期神經元的形態出現一定程度的紊亂。條件性敲除的小鼠在成年後表現出類似自閉症的社交行為異常。

研究團隊接下來通過對STING缺失的大腦皮層細胞進行RNA-Seq發現ALX4的表達顯著下調，過表達ALX4可以部分恢復STING缺失造成的神經前體細胞的增殖分化異常。進一步探究發現STING可以通過調控NF-κB的磷酸化進而影響ALX4的表達。有趣的是研究發現低劑量的TNFα可以一定程度上改善STING條件性敲除小鼠自閉症樣的表型。這為自閉症的預防與治療提供了新思路。

總之，這項研究揭示了在先天免疫領域非常重要的STING信號通路，在腦發育過程中對神經幹細胞的分化和增殖起了重要的調控作用，而其調控作用不依賴於幹擾素因子的表達。這進一步加深了我們對大腦發育的理解，並且對於免疫分子的非免疫功能提供了新的參考。

原文連結：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202002117

參考文獻

[1] O. Durak, F. Gao, Y.J. Kaeser-Woo, R.Rueda, A.J. Martorell, A. Nott, C.Y. Liu, L.A. Watson, L.H. Tsai, Natureneuroscience, 2016, 19, 1477.

[2] H. Zheng, H. Ying, H. Yan, A.C. Kimmelman,D.J. Hiller, A.J. Chen, S.R. Perry, G. Tonon, G.C. Chu, Z. Ding, J.M. Stommel,K.L. Dunn, R. Wiedemeyer, M.J. You, C. Brennan, Y.A. Wang, K.L. Ligon, W.H.Wong, L. Chin, R.A. DePinho, Nature, 2008, 455, 1129.

[3] D.J. Cao, G.G. Schiattarella, E.Villalobos, N. Jiang, H.I. May, T. Li, Z.J. Chen, T.G. Gillette, J.A. Hill, Circulation,2018, 137, 2613.

[4] F.T. Konrad Aden, Go Ito, Arthur Kaser, andPhilip Rosenstiel et al., Journal of Experimental Medicine, 2018,215, 2868.

[5] C.H. Tang, J.A. Zundell, S. Ranatunga, C.Lin, Y. Nefedova, J.R. Del Valle, C.C. Hu, Cancer research, 2016,76, 2137.