我行我show！中國醫院管理案例評選，醫院卓越管理實踐大秀場。
點擊查看本文作者：鄧洪新，魏於全
2018年1月20日，《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）在線發表了題為「Rejuvenating Regenerative Medicine Regulation」的評述文章，介紹了美國商業幹細胞治療機構打政策擦邊球，將一些未經嚴格的臨床研究而證明安全、有效的幹細胞產品用於臨床治療，並對患者造成了嚴重傷害。因此，美國食品藥品管理局（FDA）針對這一亂象，於2017年12月制定了更細緻和嚴格的幹細胞產品監管的規範性文件，明確將幹細胞產品納入「生物類」藥品進行監管和審批，從而增加了幹細胞產業準入門檻，而該文章的作者也支持FDA的做法。
幹細胞具有自我複製、更新和多向分化潛能等特性，給免疫性疾病、心腦血管疾病、糖尿病、神經退行性疾病等人類重大疾病的治療提供了新的希望，具有廣闊的發展前景。近年來，《科學》（Science）雜誌連續兩次將幹細胞研究列為世界十大科學問題之首，幹細胞研究還在2007年和2011年獲得諾貝爾生理學或醫學獎。
幹細胞治療主要包括利用胚胎幹細胞或iPSC（誘導多能幹細胞）細胞治療和成體幹細胞治療兩大類。目前全球胚胎幹細胞和iPSC的臨床研究不到10項。胚胎幹細胞的臨床應用主要存在倫理限制，而iPSC的臨床應用仍受限於以下技術障礙：（1）iPS潛在的安全性，主要是致瘤風險；（2）體細胞重編程效率低，要獲得大量、高純度的治療細胞很難，成本非常高，可能高達每個患者100萬美元；（3）臨床效果有待於繼續研究。如2017年，NEJM首次報導將兩位經過多次抗VEGF治療失敗的年齡相關性黃斑變性（AMD）患者的成纖維細胞誘導產生iPSC，並將它誘導分化成視網膜色素上皮細胞（RPE），細胞移植3個月後患者眼中發現了大量功能性RPE細胞，雖然視力沒有明顯改善，但阻止了疾病的繼續進展，初步證明iPSC體內移植是安全的。但從一例患者的iPSC分化產生的RPE細胞中發生了兩個微小的基因突變，基於對突變致癌的擔憂，第二位患者沒有進行細胞移植。
目前，全球幹細胞研究和臨床試驗正在如火如荼地開展。截止到2018年1月22日，用stem cell作為關鍵詞，在ClinicalTrials.gov網站搜索到4639項登記註冊的幹細胞臨床試驗方案，其中造血幹細胞移植2327項，佔總數的大約50%，其次是間充質幹細胞（mesenchymal stem cell）移植644項。而按國家和地區統計，美國2371項，歐洲1006項，中國334項。間充質幹細胞由於來源廣泛，取材方便，免疫原性低，不受倫理道德限制等優點，是目前幹細胞臨床治療應用最為廣泛的細胞種類。截止到2018年1月22日，用mesenchymal stem cell作為關鍵詞，在Clinical Trials.gov網站搜索到644項登記註冊的臨床試驗方案，其中美國120項，中國151項[5]。這些試驗主要包括骨損傷、神經退行性疾病、糖尿病、心肌缺血、重症肌無力和肝損傷等的治療。
美國、歐洲、日本、韓國等已將幹細胞治療研究和產業轉化列為國家重大科技發展方向，有13個幹細胞治療藥物在上述國家或地區及印度等批准上市；此外，還有一大批幹細胞產品處於後期臨床研究階段。幹細胞領域的飛速發展正孕育著重大的科學突破與產業化機會。
中國幹細胞臨床研究與國際同步發展。2003年3月，中國食藥監總局（CFDA）頒布了《人體細胞治療研究和製劑質量控制技術的指導原則》，把幹細胞產品納入藥物進行監管，在當時的背景下促進了中國幹細胞產品的發展。2001至2005年，中國批准了7個幹細胞治療產品的臨床研究，而彼時全球幹細胞臨床研究才剛剛起步。
但隨後幾年，中國幹細胞治療等細胞治療缺少相關的監管法律、評審標準和評審機制。特別是2009年5月後將幹細胞等細胞治療作為第三類醫療技術進行管理，並在2007至2011年基本上奉行了「幹細胞是醫療手段而不是藥物」的監管思想，大大降低了進入幹細胞行業的門檻。但事實上，幹細胞是迄今為止最為複雜的藥物。在此期間，數百家醫療機構和超過100家公司受到利益驅動，加上對幹細胞治療的科學性和倫理問題認識不足，無序地開展了大量未經嚴格臨床驗證的幹細胞臨床治療，甚至吸引了許多海外醫療遊客到中國進行幹細胞治療。這在國內外造成非常負面的影響，也嚴重擾亂了中國幹細胞產業的發展秩序。2012年，《自然》（Nature）雜誌報導並批評了中國幹細胞治療狀況。
然而，不光在中國、印度、俄羅斯等發展中國家，在一些發達國家，如美國、澳大利亞、德國、義大利、日本等，都有診所利用政府監管中的缺失，開展大量療效和安全性未經證實的幹細胞治療商業服務，美容和抗衰老是其中的重災區。從事直接面向消費者提供幹細胞療法的診所達到數百家。NEJM報導在美國一家診所接受玻璃體內注射自體脂肪間充質幹細胞後，3名患者出現嚴重的雙側視力喪失，並伴隨眼高壓、出血性視網膜病變、玻璃體出血、視網膜脫離或晶狀體脫位等。術後1年隨訪時，兩名患者病情迅速惡化，一名患者永久性失明。應該說，嚴格監管和審批幹細胞治療項目是各國政府面臨的共同挑戰。
從2011年底開始，中國政府對幹細胞治療進行了整頓。2011年12月，衛生部和CFDA聯合發布《關於開展幹細胞臨床研究和應用自查自糾工作的通知》，要求2012年7月1日之前停止所有新的幹細胞項目申報。2013年3月，衛生部出臺了《幹細胞臨床試驗研究管理辦法》、《幹細胞臨床試驗基地管理辦法》、《幹細胞製劑質量控制及臨床前研究指導原則》三個徵求意見稿，廣泛向社會徵求意見。經過兩年多反覆修改，2015年8月，國家衛計委、CFDA聯合發布了《幹細胞製劑質量控制及臨床前研究指導原則（試行）》和《幹細胞臨床研究管理辦法》，後者稱為中國首個針對幹細胞臨床研究管理的規範性文件。同時，國家衛計委廢除了中國三類醫療技術。
2016年初，國家衛計委組建了國家幹細胞臨床研究專家委員會，並啟動了國家幹細胞臨床研究機構和幹細胞研究項目備案工作，創新性地提出了以醫療機構為責任主體的幹細胞臨床研究備案制管理方式。2016年4月，出現魏則西事件，國家衛計委對中國在醫院開展腫瘤免疫細胞治療進行整頓，停止在醫院開展一切未經審批的免疫細胞治療項目。這兩個事件客觀上推動了中國細胞治療的規範化發展。2016至2017年，國家衛計委共批准了102家幹細胞臨床研究備案機構，加上軍隊系統批准的12家，中國共有114家幹細胞臨床研究備案機構具備開展幹細胞臨床研究的資質。13個幹細胞臨床研究項目完成備案，其中8個為間充質幹細胞治療項目。這些幹細胞項目是研究型的臨床活動，不能向患者收費，其最終出路是按照新藥進行申報。
在一定程度上，中國錯過了國際幹細胞產業化快速發展的黃金十年。但是，我們應該注意到，中國在幹細胞的基礎研究方面處於國際領先水平，一批原創性研究發表在Nature、Science和Cell等國際頂級期刊上，一些高水平的臨床研究也發表在JAMA和J Clin Oncol等國際高水平臨床醫學雜誌上。
針對細胞治療迅猛發展和日趨激烈的態勢，從2015年起，CFDA藥品審評中心著手起草中國的細胞治療產品技術指導原則，並於2017年底發布了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》，旨在進一步規範中國細胞治療產品的研發，提高其安全性、有效性和質量可控性水平。自此，中國未來的幹細胞治療產品都將按照新藥進行嚴格監管和審批，正如2017年由美國FDA批准上市的2個CAR-T細胞治療產品。
中國政府已經意識到幹細胞治療的重要性和臨床應用前景。「幹細胞治療研究」是2016年中國首批啟動的6個國家重點專項之一，說明了國家對幹細胞發展面臨的突出問題的重視和解決這一難題的決心。國家衛計委和CFDA陸續出臺的幹細胞研究和臨床轉化政策以及日益完善、嚴格的監管措施，必將推動和促進中國細胞治療領域的健康、快速發展。
未來5年內，全球範圍將有更多幹細胞藥物獲批上市，我們希望中國也能儘快填補幹細胞藥物領域的空白。
專家介紹
魏於全，腫瘤學教授，中國科學院院士，四川大學華西醫院臨床腫瘤中心主任與生物治療國家重點實驗室主任，中國醫藥生物技術協會理事長。原四川大學副校長，原中華醫學會副會長。Signal Transduction and Targeted Therapy共同主編、Human Gene Therapy 副主編、Current Molecular Medicine副主編以及數種SCI雜誌編委。於1983年與1986年分別獲得華西醫科大學學士和碩士學位，1991-1996年在日本京都大學醫學院留學並獲博士學位，於1996年回國。主要從事生物治療的基礎研究、關鍵技術開發、產品研發及臨床治療等，已在多種國際雜誌上發表SCI論文300多篇，申請專利60餘項，研發了多個創新藥，並轉讓給企業，與其聯合開發。
鄧洪新，博士。四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室博導，教育部新世紀優秀人才基金獲得者，四川省傑出青年科學基金獲得者。擔任中國醫藥生物技術協會再生醫學分會常委、中華醫學會組織修復和再生分會幹細胞與肝臟損傷修復學組副組長、中國轉化醫學聯盟理事等。主要從事腫瘤微環境、腫瘤免疫基因治療、幹細胞基礎研究與臨床轉化等。作為負責人承擔了國家重點研發計劃、「重大新藥創製」科技重大專項、國家「863」課題、「973」子課題、國家自然基金等項目10餘項。1項幹細胞治療產品實現轉化。在Nature Communications, Clin. Cancer Res, Small, Stem cells, J. Immunol.等SCI雜誌上發表第一或通訊作者論文53篇。
本文轉載自NEJM醫學前沿，原文附有13篇參考文獻。
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