2020年5月13日，復旦大學華山醫院張文宏團隊在預印本網站bioRxiv（未經同行評議）上發表了一篇研究論文，題為「CTLA-4 blockade reverses the Foxp3+ T-regulatory-cell suppression of anti-tuberculosis T-cell effector responses」，認為CTLA-4阻斷可逆轉Foxp3 + T調節細胞對抗結核T細胞效應子反應的抑制作用。
目前，結核病（TB）仍然是傳染病中的主要殺手，而與人類免疫缺陷病毒（HIV）共感染和耐藥結核病的出現，使得控制與根除結核病變得更加困難。
已有研究表明，Foxp3+T調節（Treg）細胞具有抑制免疫應答的作用，而小鼠細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）可以控制Foxp3+Treg細胞的功能。
然而，CTLA-4通路在肺結核T細胞反應Treg抑制中的作用尚不清楚。
研究組評估了CTLA-4表達的Foxp3+ Treg在肺結核驅動下的變化，並在126名活動性肺結核（ATB組，共75例）、潛伏性肺結核（LTBI組，共18例）或未感染狀態（HC組，共33例）的受試者體外進行了CTLA-4阻斷機制研究。
在肺結核患者的血液循環和結核性胸膜炎的胸膜腔中，CD4 + CD25 + Foxp3 + Treg細胞中CTLA-4的表達均增加。
ATB組的循環Foxp3 + Treg細胞頻率分別高於LTBI組和HC組，表達CTLA-4的Foxp3 + Treg亞群的頻率亦明顯高於LTBI或HC組。
有趣的是，胸腔積液單個核細胞（PFMCS）中Foxp3+Treg和CTLA-4+Foxp3+Treg細胞頻率均顯著高於結核性胸膜炎患者外周血單個核細胞（PBMCS）。
抗結核治療後6個月，PBMCS中的CTLA-4 + Foxp3 + Treg細胞從20.69%顯著降低至10.55%，儘管Treg細胞的頻率沒有明顯變化。
CTLA-4阻斷減弱了Foxp3 + Tregs抑制PPD刺激的IFN-γT效應子反應的能力，且這種逆轉作用與IL-10的降低並不一致。
基因表達實驗表明，CTLA-4阻斷逆轉了Treg在mRNA水平上抑制PPD驅動的IFN-γ和IL-2反應的能力，而IL-10和TGF-β沒有明顯變化。
CTLA-4阻斷可明顯消除Foxp3+Treg對PPD特異性T細胞增殖反應的抑制作用。
在向培養物中添加Foxp3+Treg細胞抑制PPD特異性Tresp細胞增殖的同時，CTLA-4阻斷逆轉了Foxp3+Treg對PPD驅動的增殖性T細胞反應的抑制作用，使抑制Treg的增殖率的28.9%逆轉到55.9%。
在培養物中加入Foxp3+Treg細胞對自體巨噬細胞中T細胞介導的細胞內BCG限制和結核桿菌的生長有抑制作用。
令人驚訝的是，CTLA-4阻斷分別逆轉了Treg抑制T細胞限制細胞內BCG和結核分枝桿菌生長的能力。
這項研究揭示了先前未報導的觀察結果，表明CTLA-4阻斷可使Treg細胞喪失抑制抗結核免疫反應或免疫的能力。
研究結果支持探索CTLA-4阻斷作為潛在的宿主導向治療結核病的理論基礎。
來源：小柯生命
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https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.11.089946v1