作者：李俊恆，畢國榮，鄭東明，中國醫科大學附屬盛京醫院第四神經內科
據2016年世界健康組織宣布：全球大約有4750萬人遭受痴呆的困擾，其中絕大部分為阿爾茨海默病（Alzheimer＇s disease，AD）。AD的腦灰質改變一直是AD病理和影像研究的熱點。目前已經清楚AD患者很早就出現了以顳葉內側結構萎縮為特點的腦形態學改變，萎縮逐漸向顳頂葉及其他各腦葉發展，其病理基礎為老年斑（senile piaque，SP）、神經原纖維纏結（neurfibrillary tanggle，NFT）等。相對而言，關注AD腦白質改變的研究較少。
近年來，隨著神經影像技術的迅猛發展，AD的腦白質改變受到了研究者的重視，本文就AD腦白質改變的研究進展做以綜述。
1.AD的腦白質病理改變
AD的主要病理學特徵為SP、NFT、神經元的丟失、神經元顆粒空泡變性和血管壁澱粉樣蛋白變性等。在腦白質方面，主要的改變為神經纖維髓鞘脫失、微管退化、軸突損傷、突觸喪失等，最終導致神經纖維束減少，白質體積減少。目前神經病理學研究顯示在AD早期神經纖維髓鞘成分就已經發生改變，如髓鞘蛋白和脂類的異常（髓鞘蛋白的變性和脂類成分減少）。這些異常改變導致神經元體積減小，使細胞外間隙明顯擴大，水分子的彌散上升破壞了纖維軸的完整性。
2.AD腦白質改變的神經影像學研究
彌散張量成像研究：利用彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技術能夠對腦白質的完整性進行評估。DTI的兩個基本參數是平均擴散率（mean diffusion，MD）和部分異向性指數（fractional anisotropy，FA）。MD是衡量水分子平均擴散率，FA是評價水分子擴散異向性的程度。當白質纖維遭到破壞時，彌散屏障損害，致使水分子沿著白質纖維束方向彌散減弱，像四周彌散加強。所以MD值升高和（或）FA值下降可提示神經纖維髓鞘受損、腦白質纖維完整性下降。儘管結論不一，但AD的DTI研究總的顯示AD的白質病變易選擇性地累及那些與AD受損皮層（如顳頂葉）聯繫密切的腦白質纖維，如扣帶束、胼胝體等，其餘腦白質區如半卵圓中心、基底節區則不易受累，下文將具體闡述易受累的區域在DTI中的改變。
2.1扣帶束
扣帶束是扣帶回與其他腦灰質結構間的聯絡纖維，在AD時受損較為突出。一些研究認為在AD早期如輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）階段後扣帶回與海馬間的扣帶束就出現受損，是AD早期的影像學改變之一。NIRTM等人研究顯示AD和MCI患者中，全腦白質病變最嚴重的部位是連接左側海馬和扣帶回之間的扣帶束。有研究顯示MCI組只有扣帶束的FA值下降，而AD組除扣帶束外，其他腦區的FA值也有明顯下降，可以推測AD的部分病理改變可能從顳葉內側結構沿扣帶束向其他腦區擴布。此外，許多研究顯示扣帶束的結構異常程度與AD認知功能障礙的嚴重程度相關。
而一些研究發現對不同病程的AD患者的研究表明，扣帶回後部白質改變可以反映AD病程進展變化，其FA值與簡易智能量表（mini-mental state examinatlon，MMSE）評分呈顯著相關。扣帶束受損加重認知功能障礙的原因可能與扣帶束後部參與Paze環路的組成，與記憶、語言、注意力、視空間執行功能等認知領域的功能相關。當然這方面研究結論並不一致，也有研究顯示扣帶束FA值與MMSE量表得分之間並無相關性。DTI研究尤其是MCI患者的DTI研究受到研究入組標準、掃描參數和分析方法的影響很大，可能是造成研究結論不一的原因。
2.2胼胝體
胼胝體是腦內最大的連合纖維，其聯合纖維呈放射狀分布在兩半球相應區域。大部分DTI研究均顯示AD患者胼胝體FA值顯著減低，尤其以壓部改變更為明顯，這為理解AD病理改變在腦內的擴布提供了依據。AD早期的MCI階段胼胝體壓部神經纖維是否受損研究意見不一。有的研究通過比較MCI組與健康組胼胝體壓部的FA值、MD值，發現兩組數值的差異無統計學意義，推測早期痴呆尚未累計胼胝體後部。但另一些研究顯示胼胝體壓部的FA值在MCI階段就已出現明顯下降，提示AD早期胼胝體壓部就已受累。另有部分研究顯示AD的胼胝體受累集中於胼胝體前部及體部，而不是壓部。因此，AD患者胼胝體神經纖維受損的時期和具體受累的部位尚有很大爭議，有待進一步研究。
2.3其他腦白質長束
上縱束位於扣帶束外側，其纖維雙向連接前額皮質和頂葉，其完整性受損常會引起嚴重的空間注意力和空間記憶紊亂。一些研究顯示AD患者上縱束區域的FA值顯著降低，其中左上縱束受損與傳導性失語、命名障礙等症狀有關，右上縱束受損與視空間障礙和注意力障礙等症狀相關。下縱束起自枕極附近，向前經過側腦室后角、下角和視輻射的外側，終止於顳葉。有研究在AD患者中觀察到下縱束FA值顯著降低，與視覺失認、面容失認及近期視覺記憶障礙有關。個別研究還關注了AD患者鉤束、穹窿和小腦等部位白質的變化。總體來講與扣帶束和胼胝體相比，考察這些部位白質的研究數量不多且具體受累部位和程度結論迥異，並不能形成一致的結論。
2.4腦白質DTI研究對AD的診斷價值
既往DTI對AD的研究顯示，在腦萎縮出現前即有以扣帶束、下縱束等為代表的多纖維受損。並且Zhang等研究的觀點也支持DTI對AD的早期診斷。先前的研究提示，DTI測量可以幫助識別MCI患者誰最有可能進展為AD患者。並且有研究表明在檢測AD的早期變化中MD被認為是最敏感的。然而Nowrangictal等在根據12個月的跟蹤研究發現MCI組與正常組比較時，DTI的參數變化無統計學意義。NAGGARA等在對全腦腦白質纖維束與相應DTI參數研究中，在全腦範圍內均未發現其與MMSE評分之間的相關性。總之，有關DTI在診斷早期AD的診斷價值尚不完全統一，需要進一步的研究。可結合其他檢查手段以便於早期診斷AD。
3.其他的腦白質研究技術
3.1擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）
DKI基於非高斯擴散模型，因此能更精確描述組織微觀結構變化的特點。DKI的代表參數平均峰度值（mean kurtosis，MK）能夠反映組織微觀結構的複雜程度，非正態分布水分子擴散受限越顯著，MK也越大，更適於描述白質纖維束的擴散特點和灰質的研究。袁理想等對AD患者腦白質進行MK和FA參數的評估，結果顯示MK較FA更能反映AD白質受累的程度。此研究結果與Wang等的研究一致。但有一些研究表明早期Aβ的沉積對MK值的影響較大，這對DKI在早期診斷AD患者的實用性上造成一定影響。
3.2磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）
MRS用於測定活體內代謝物濃度，反映組織細胞的代謝狀況，對AD患者的早期診斷有一定價值。常見的被檢測代謝物包括N-乙醯天門冬氨酸（NAA）、膽鹼（CHO）、肌醇（mI）和肌酸（Cr）等。多數研究顯示AD患者灰質區NAA濃度降低，與AD神經元的受損缺失有關，而白質區NAA降低不明顯。AD的MRS研究由於感興趣區的選擇和測量指標的不同結論差異較大，有的研究顯示扣帶回後部NAA/Cr比值降低、NAA/mI比值降低和mI/Cr比值升高對早期診斷AD有一定的價值，有的研究則發現AD患者左顳葉外側mI/Cr減小和右顳葉外側Cho/Cr減小對早期診斷AD有意義。AD的MRS的研究尚需進一步深入。
4.未來研究方向
研究AD的腦白質改變有助於加深對AD腦病理改變進展規律的認識，目前對AD腦白質改變的研究尚有大量未知領域，有待於進一步研究探索。結合目前的研究現狀，今後該領域的研究可著重以下方向進行：
1）利用AD轉基因動物模型進行病理和影像對照研究，明確白質各種影像參數變化的病理意義，開發新的更為準確的腦白質神經纖維檢測序列。
2）腦白質影像數據的分析方法有待於進一步改進優化和標準化。目前常用的DTI數據處理方法包括人工勾劃感興趣區（region of interest，ROI）、基於體素分析（voxel-based analysis，VBA）、基於纖維束骨架的空間統計學分析（tract-based spatial statistics，TBSS）等。上述方法各自有優缺點，ROI法可對任何關注的解剖結構進行考察，尤其適合研究較小解剖結構的擴散異常，但ROI的勾畫主觀性較強、可重複性較差並且耗時較長。VBA法減少了對操作者的依賴，但在數據處理上缺少標準化算法、圖像空間配準準確率不高，易產生假陽性結果。TBSS法是一種基於纖維束示蹤的配準法，利用FSL軟體實現纖維束跟蹤，與VBA相比配準更準確，其缺點是不適合檢測細小纖維束，對交叉纖維檢測的準確性尚不確定。目前的各種分析方法大多費時、複雜，不適合臨床直接使用，有待於進一步改進。不同分析方法結果一致性較差，哪種方法最優有待於進一步對比研究。
3）AD腦白質研究應注意結合腦灰質和腦網絡研究一起進行，會更加有利於加深對AD腦整體變化的認識。AD的腦網絡研究是目前AD腦功能研究的熱點，腦白質形態學研究可為腦網絡研究提供堅實的基礎，而腦網絡研究可加深對腦白質神經纖維束功能的理解。
4）AD的腦白質研究尤其是MCI的腦白質研究應該注意結合AD的生物學標誌物進行。目前很多研究的不一致性可能與研究對象中部分病例根本不是AD有關，在研究中納入AD的生物學標誌物可最大限度的避免這一問題。
來源：李俊恆,畢國榮,鄭東明. 阿爾茨海默病腦白質改變的磁共振研究現狀[J]. 醫學影像學雜誌,2017,(10):2006-2009.
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