近期，中國科學院國家納米科學中心的聶廣軍研究員帶領團隊首次實現了腫瘤微環境中腫瘤相關血小板的高效清除。這一開創性研究為增強腫瘤血管的EPR（enhanced permeability and retention effect）效應提供了新的技術和思路，為抗血小板靶向治療的安全臨床應用提供了實驗依據。
我們對於血小板的認知，或許還停留在「凝血止血」上。近年來，大量的研究表明，除了參與生理性止血和病理性血栓形成之外，血小板在腫瘤生長和轉移過程中也起著至關重要的作用。腫瘤相關血小板參與維持腫瘤血管的完整性，是維持腫瘤快速生長的「得力助手」。
如何清除腫瘤微環境中的血小板？藉助納米技術，國家納米科學中心的聶廣軍研究員帶領團隊進行了首次嘗試，成功實現了腫瘤相關血小板的高效清除。
聶廣軍 研究員
這一創新成果於今年8月發表在《Nature Biomedical Engineering》期刊，聶廣軍研究員是文章的通訊作者，國家納米中心副研究員李素萍、博士生張銀龍和副研究員王婧為該工作的共同第一作者。在接受生物探索採訪時，聶廣軍研究員詳細介紹了這一研究的構想及其意義，並分享了下一步研究計劃。
「系統性剔除血小板是風險極大的事情。利用納米載體靶向遞藥的特性，我們嘗試靶向清除腫瘤局部的血小板，這樣既可以增加抗癌藥物在腫瘤部位的通透性，又能確保不影響其他組織中的血小板，大大提高了抗血小板靶向治療的安全性。」 聶廣軍研究員解釋道。
在腫瘤微環境中，腫瘤相關血小板具有維持腫瘤血管完整性的重要功能。它們通過分泌5-羥色胺（5-HT）、血小板第四因子（PF-4）、轉化生長因子（TGF）-β等自身顆粒內容物，或直接粘附在腫瘤血管表面，維持腫瘤血管內皮的完整，阻止腫瘤內出血。這一功能為腫瘤維持其快速生長提供了有力保障，促使腫瘤組織不會因得不到充分的血液和營養供應而壞死。
然而，血小板的這一特性卻是阻礙化療藥物有效滲透進入腫瘤組織的主要原因之一。因此， 「如果我們特異清除掉腫瘤微環境中的血小板，是否可以從根源上解決這個障礙，促進抗癌藥物的滲透？」帶著這樣的設想，聶廣軍研究員帶領其團隊開展了一系列工作。
「基於團隊這些年在納米生物效應領域的積極探索（腫瘤微環境的靶向和調控）以及對血小板腫瘤生物學功能（維持腫瘤血管的完整性）的深入研究，並結合納米載體的優點，我們精細設計了這一系統。」 聶廣軍研究員表示。
相較於正常組織，一些特定大小的大分子物質（例如脂質體、納米顆粒等）更容易滲透進入腫瘤組織並長期滯留，這一現象被稱為腫瘤EPR效應。
「高滲透長滯留效應」出現的原因有兩點：首先，實體瘤血管豐富、血管壁間隙較大，造成大分子物質滲透增強；其次，腫瘤淋巴循環缺失，導致分子長期滯留。
所以，基於EPR效應的腫瘤治療策略，可以在很大程度上促進抗癌藥物的靶向性，確保大分子物質在腫瘤組織的選擇性分布，從而提高藥效、減少毒副作用。
聶廣軍研究員團隊設計了一種具有核殼結構的脂質體-共聚物（lipid-copolymer）雜化納米藥物載體，使其裝載上兩個關鍵成分——抗血小板抗體（R300）和化療藥物阿黴素（Dox）。
這一環境響應型納米藥物載體可以在腫瘤組織大量富集，通過響應在腫瘤微環境中高度表達的MMP2酶，釋放出納米顆粒表面包裹的R300，實現局部血小板的清除。腫瘤相關血小板的清除會增大腫瘤血管內皮細胞的間隙，增強EPR效應，從而促使更多的載藥納米顆粒進入腫瘤組織，實現化療藥物阿黴素在組織中的滲透和富集。動物試驗表明，該納米載藥體系能夠有效抑制小鼠乳腺癌和肺癌細胞的增殖。
圖a是納米藥物載體的設計思路；圖b展示的是納米藥物載體在腫瘤血管內的作用機制
「理論上講，只要在腫瘤局部抑制腫瘤相關血小板的功能就能實現增強ERP效應、強化抗癌藥物富集的目的。」聶廣軍研究員認為。
如何將將抗血小板治療和抗癌治療更好的結合起來？這是聶廣軍研究員團隊下一步將解決的問題。他認為，目前研發的納米載藥體系依然存在很多亟待解決的問題，例如血小板的具體清除機制、複雜納米體系的規模化生產等。
血小板在腫瘤微環境中分泌了哪些關鍵因子？它自身哪些關鍵功能受體參與了對血管的保護作用？聶廣軍研究員表示，下一步研究團隊將集中探索這些基礎性問題，希望能夠找到血小板的確切分子靶點，從而規避直接清除血小板的劇烈治療方式，發展比現有策略更具臨床轉化潛力的抗癌藥物。
「我們需要精準控制納米載體的結構，包括形態（如圓形、錐形、三角形等）和尺寸（如50、100、200nm) 以及表面化學特性等因素。這些細節關乎納米材料的腫瘤靶向和富集能力，是確保藥物最終被運送到腫瘤組織的關鍵。」 聶廣軍研究員強調道。
2008年，結束在加拿大McGill大學的博士後研究工作之後，聶廣軍選擇回國加入國家納米科學中心，建立「納米生物學和納米醫學材料」實驗室，致力於腫瘤納米生物學、納米生物技術和納米生物效應與安全性等方面的研究。
目前，聶廣軍研究員團隊的主要研究方向包括：1）納米藥物調控腫瘤微環境、納米藥物輸運和膜囊泡系統在納米材料機體代謝中的作用機制；2）生物分子指導的功能性納米材料設計、構築和多層次組裝機制及其在生物醫學上的應用； 3) 智能納米藥物用於神經退行性疾病、代謝疾病等重大疾病的治療。
採訪最後，聶廣軍研究員就「納米載體在生物醫學領域應用的挑戰和問題」表述了一些自己的看法。如何將納米材料與腫瘤的病理特徵緊密結合？如何有效地調控腫瘤微環境？如何設計智能型的個性化納米藥物？他認為，這些問題的核心是載藥納米結構的精準設計，這也是納米材料藥用中最具挑戰性的問題。
關於聶廣軍研究員
聶廣軍博士是國家納米科學中心的研究員，中科院特聘研究員，國科大特聘教授，科技部納米研究國家重大科學研究計劃（973）項目首席科學家，國家傑出青年基金獲得者，中科院「百人計劃」，國務院享受政府特殊津貼專家；基金委創新群體、中科院創新交叉團隊、中科院盧嘉錫國際團隊成員；2016年獲中國藥學會以嶺藥業青年科學家獎；美國Houston Methodist Research Institute（休斯敦）兼職教授，英國醫學科學院Advanced Newton Scholar。課題組研究領域主要包括腫瘤納米生物學、納米生物技術和納米生物效應與安全性，曾先後在Blood，Adv Mater，J Am Chem Soc，Angew Chem Int Ed，ACS Nano，Adv Funct Mater，Biomaterials，J Biol Chem等國際重要學術期刊發表發表論文120篇，申請抗腫瘤應用等相關國內發明專利35項，美國發明專利2項，授權22項，轉讓2項。
本文系生物探索原創，歡迎個人轉發分享。其他任何媒體、網站如需轉載，須在正文前註明來源生物探索。
（下載iPhone或Android應用「經理人分享」，一個只為職業精英人群提供優質知識服務的分享平臺。不做單純的資訊推送，致力於成為你的私人智庫。）
作者：佚名
來源：生物探索