基因編輯事件核心CCR5竟影響神經元再生,或有助中風後恢復

2018年11月26日，賀建奎團隊宣布首次獲得基因編輯的人類嬰兒，在全國乃至世界範圍內引起軒然大波，有關科學和倫理的討論被推向頂峰[1]。

試驗中誕生的雙胞胎是否真的能夠獲得與天然CCR5-Δ32突變攜帶者相同的對愛滋病的抵抗力，我們無從考證。但是CCR5作為治療靶點，還有新的驚喜在等著我們。

根據《細胞》雜誌發表的最新研究成果，抑制CCR5，可以幫助小鼠在腦卒中或腦損傷發生後更快地恢復運動和認知能力，攜帶CCR5-Δ32突變的人群，也被證實在腦卒中發生後有更強的恢復能力[2]。

這項在腦卒中治療史上意義非凡的研究，來自美國加州大學洛杉磯分校大衛格芬醫學院的 S. Thomas Carmichael博士和他的研究團隊。

通訊作者S. Thomas Carmichael博士

CCR5全名C-C趨化因子受體5，是愛滋病毒感染的目標之一。有研究表明，抑制CCR5可以增強小鼠的學習和記憶功能，解決愛滋病相關的認知缺陷[3]。

那麼抑制CCR5是否能幫助解決其他疾病造成的認知缺陷呢？

腦卒中和腦損傷都是導致成人神經系統障礙的主要原因。腦卒中後出現運動障礙的老年人不在少數，大約50-60%的腦卒中患者留有運動障礙的後遺症[4]。創傷性腦損傷（TBI）就更不用說了,記憶、語言行為障礙長期伴隨患者完全不是新鮮事[5]。

如果CCR5也能夠促進腦卒中和腦損傷之後的大腦恢復，將是一個令人心潮澎湃的好消息。

一般情況下，CCR5的主要表演舞臺在大腦的小膠質細胞中，大腦皮層神經元的CCR5表達量極其低微。但是小鼠發生急性腦卒中之後，大腦皮層神經元，尤其是梗死組織周圍的神經元，CCR5表達水平顯著上升。直到腦卒中發生後的28天，CCR5依舊保持著不正常的高表達量。

腦卒中發生後，梗死組織周圍神經元CCR5表達量明顯升高

那就意味著，腦卒中造成的神經損傷，很有可能與CCR5的高表達有關。為了驗證猜想，在小鼠卒中的前3天，研究人員沉默了預期卒中部位的CCR5基因，以減少運動皮質神經元中的CCR5表達，檢測小鼠的運動能力。

果然，治療組小鼠腿腳更加利索，走路更加穩當，不像對照組的小鼠，兩隻前腿明顯有點不協調。同樣走個網格，治療組小鼠的腳步失誤率是5.9%，而對照組的失誤率足足是它的兩倍，達到11.27%。

並且，抑制CCR5帶來的好處持續存在，在為期兩個月的觀察過程中，實驗組小鼠的活動一直比對照組要靈活。

黑色：發生腦卒中的小鼠腳步失誤率；紫色：接受抑制CCR5治療的小鼠腳步失誤率

既然找到了CCR5這麼好的靶點，那絕對不可以放過它，不是，錯過它！

由於CCR5和愛滋病的密切關係，在FDA已經批准的抗愛滋病藥物中，馬拉威若就是通過拮抗CCR5起作用的。研究人員一點不耽誤，馬上試了試藥物抑制CCR5是否也能夠成功促進腦卒中小鼠的運動能力恢復。

福兮？禍兮？

在小鼠發生腦卒中後24小時，研究人員開始為小鼠腹腔注射馬拉威若（100mg/kg），治療持續到第9周。

雖然藥物治療要比基因編輯治療在操作上靠譜得多，但是起效確實慢了一點兒。直到第三周，研究人員才觀察到治療組小鼠在網格上行走狀態優於對照組。接受治療小鼠的失誤率為7.5%，對照組的失誤率為15.7%。

好在，停止給藥之後，藥物治療帶來的運動能力優勢也可以保持下去。治療3周後停止給藥，在第9周時，小鼠的失誤率為27.4%，而未接受過治療的小鼠失誤率達到37.3%。

腦損傷除了會造成運動損傷，還會損傷海馬迴路，導致顯著的學習和記憶缺陷[6]。後天性腦損傷的小鼠，也可以通過抑制CCR5來促進大腦恢復。

在發生急性腦損傷的前兩周，小鼠接受了抑制CCR5的治療。與沒有接受治療的小鼠相比，無論是敲除CCR5基因還是藥理性抑制CCR5，治療組小鼠都可以在更短的時間內識別任務對象，學習和記憶能力也更強。

通過對腦組織的檢測，研究人員發現，抑制CCR5可以保護腦卒中和腦損傷之後逐漸減少的神經元棘突，還能促進棘突的生長，有了這些小棘突，神經元之間才能構成連接，行使正常的記憶、運動等功能。

抑制CCR5對神經元棘突有保護作用

這些發現無疑是令研究團隊十分興奮的，他們迫不及待想要知道抑制CCR5是否也能夠在人體中發揮如此神奇的作用。但是顯然，找一對夫妻來說服他們同意敲除自己後代基因的做法是非常不正確的。於是，研究人員找到了特拉維夫腦急性卒中隊列研究(TABASCO)。

TABASCO是一項對輕度至中度腦卒中患者進行長期觀察分析的隊列研究[7]，在446名接受了認知評估的患者中，共有68名CCR5-Δ32突變的攜帶者。CCR5-Δ32突變會造成CCR5功能的缺失，在抵抗愛滋病感染中，就已經顯示出了重要作用[8]。

事實證明，攜帶有CCR5-Δ32突變的人群，在腦卒中和腦損傷發生後的大腦恢復方面，也是得天獨厚的天選之子。

雖然突變的攜帶人群和非攜帶人群在病變位置、梗死體積等方面沒有差別，但是攜帶突變的患者大腦恢復得更快，記憶、語言、注意力和總認知得分都優於非攜帶者。

抑制CCR5，雙亮氨酸拉鏈激酶DLK和環磷腺苷效應元件結合蛋白CREB表達上調，介導小鼠運動能力恢復

這是首次報導可以幫助人類腦卒中和腦損傷發生後的大腦恢復的基因突變，是一項具有裡程碑意義的研究[9]。

科學家們甚至已經有了抑制CCR5的候選藥物。如果馬拉威若被證明在人體中同樣可以促進大腦修復，將是更加令人興奮的發現，它將「改變遊戲規則」[9]。

編輯神叨叨

我們可能永遠都不會知道雙胞胎所受到的全部影響。

參考文獻：

[1] https://huanqiukexue.com/special/pphd/bangdan/2018new/index.html

[2] Mary T. Joy, Einor Ben Assayag, Dalia S. Stone, el. CCR5 Is a Therapeutic Target for Recovery after Stroke and Traumatic Brain Injury[J]. Cell, 2019, 176(5): 1143-1157.DOI:10.1016/j.cell.2019.01.044

[3] Zhou M, Greenhill S D, Huang S, et al. CCR5 is a suppressor for cortical plasticity and hippocampal learning and memory[J]. eLife, 2016.DOI:10.7554/eLife.20985

[4] Schaechter J D. Motor rehabilitation and brain plasticity after hemiparetic stroke.[J]. Progress in Neurobiology, 2004, 73(1): 61-72.DOI:10.1016/j.pneurobio.2004.04.001

[5] Ma V Y, Chan L, Carruthers K J, et al. Incidence, Prevalence, Costs, and Impact on Disability of Common Conditions Requiring Rehabilitation in the United States: Stroke, Spinal Cord Injury, Traumatic Brain Injury, Multiple Sclerosis, Osteoarthritis, Rheumatoid Arthritis, Limb Loss, and Back Pain[J]. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation, 2014, 95(5): 986-995.DOI:10.1016/j.apmr.2013.10.032

[7] Assayag E B , Korczyn A D , Giladi N , et al. Predictors for poststroke outcomes: the Tel Aviv Brain Acute Stroke Cohort (TABASCO) study protocol[J]. International Journal of Stroke, 2012, 7(4):0-0.DOI:10.1111/j.1747-4949.2011.00652.x

[8] Maayan S , Zhang L , Shinar E , et al. Evidence for recent selection of the CCR5-Δ32 deletion from differences in its frequency between Ashkenazi and Sephardi Jews[J]. Genes and Immunity, 2000, 1(6):358-361.DOI:10.1038/sj.gene.6363690

[9] https://journals.lww.com/neurotodayonline/Fulltext/2019/02210/New_Target_Could_Enhance_Stroke_and_TBI_Recovery_.16.aspx

本文作者 | 王雪寧