5年生存率不足30%,這個病比癌症還兇猛!

來自ILD家族的兩大殺手，悄無聲息。

間質性肺病（ILD）是指許多急、慢性肺間實質病變導致肺泡壁、肺泡腔不同程度的炎性和纖維素性滲出，進而發展為瀰漫性肺間質纖維化的一組疾病。其病理改變可嚴重影響肺泡上皮細胞和毛細血管內皮細胞的功能及氣體交換，病程終末期出現呼吸衰竭。

由於自然病程差異大、對治療的反應差異較大、預後差異較大等諸多因素，ILD分類依然面臨著困境，對臨床決策的制定和科研工作都造成了很大困擾。

12月8日，第二屆間質性肺疾病（ILD）創新引領發展論壇上，中國工程院醫藥衛生工程學部院士、中國工程院醫藥衛生工程學部副主任鍾南山院士做了「ILD新紀元」演講，詳細地介紹了ILD的分類以及最讓臨床醫生感到棘手診斷標準問題。

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ILD的成長史和龐大家族譜

ILD病因複雜，不僅可引起肺泡壁結構的破壞，而且可導致細小氣道管壁和管腔的病理改變，累及肺泡管、呼吸性細支氣管和終末細支氣管等。

我們先來看看ILD的成長史：

1935年，Hamman首次描述「瀰漫性特發性肺間質纖維化」；

1969年，Liebow等對特發性間質性肺炎（IIP）按病理進行分類：UIP、DIP、BIP、LIP及GIP；

1985年，間質性肺病（ILD）被證實定義；

1993年，HRCT以及VATS肺活檢開始用於ILD/IPF的診斷；

1998年，Kalzenstein等按病理把IPF重新分為：UIP、DIP、AIP和NISP；

2000年，ATS/ERS首次發布IPF診治國際共識；

2002年，ATS/ERS將瀰漫性實質性肺疾病（DPLD）等同於ILD，同時更新IIPPs分類；

2011年，ATS/ERS/JRS/ALAT的IPF診治指南明確了IPF的診斷流程；

2018年，ATS/ERS/JRS/ALAT的IPF診斷指南更新了IPF診斷流程及方法。

ILD的病因學分類雖然尚未完全確立，但這並不妨礙其龐大的家族譜產生。自從1935年Hamman首次描述瀰漫性特發性肺間質纖維化以來，目前已發現有200種以上與瀰漫性間質性肺病相關的病因。

圖：ILDs的家族譜

總體而言，ILD可分為：特發性間質性肺炎（IIPs）、自身免疫性（ILDs）、過敏性肺炎（HP）、結節病以及其他ILDs。

而在所有家族成員中：

頭號危險分子是隸屬於IIPs的特發性肺纖維化（IPF），5年生存率低於30%，被稱為「不是癌症的癌症」；

二號危險人物與IPF一字之差，是進行性肺纖維化（PF）。

兩者都會造成患者肺功能持續不可逆的下降，研究顯示急性加重發生後中位生存期僅有3～4個月。

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難畫肖像的頭號危險分子IPF

在呼吸科，IPF好發於50歲以上的中老年人群，起病隱匿且病因不明，吸菸、環境暴露、胃食管反流、遺傳因素等都被認為是患上IPF的危險因素，絕大多數患者早期症狀不明顯，疾病以隱匿性、進行性的呼吸困難為突出症狀，伴有乾咳、杵狀指、皮膚發青等症狀。

有些患者感覺到上樓梯越來越困難，會誤以為是年紀大了，運動後缺氧，而實際上可能是患上了IPF。由於公眾對IPF認知度不高，這進一步加重了診斷治療難度，IPF這種肺疾病5年生存率不足30%，甚至比乳腺癌、結腸癌等大多數癌症的生存率都低。

為此，如何給IPF畫一個精準的通緝肖像確診病情是一個關鍵問題。

鍾南山院士指出，儘管2018年ATS/ERS/JRS/ALAT的IPF診斷指南強調了IPF影像學和組織學上的尋常型間質性肺炎（UIP）特徵，但實際上UIP本身並無特異性，許多ILD都有UIP表現，包括各種CLD-ILD、纖維性或者慢性過敏性肺炎、職業相關的ILD（例如石棉肺）、結節病、藥物引起的ILD等，且UIP可以和肺氣腫以及其他IIPs共存。

目前臨床上還缺乏具體方法以區分UIP是特發性的IPF，還是其他類型的ILD表現。2018年，IPF指南強調IPF的診斷需要排除已知原因和其他引起UIP改變的臨床情形，但未提出如何排除這些情形的正確方法，也沒有生物學或者分子標記物用以區別。

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風溼免疫科驚現IPF作案現場

鍾南山院士舉了一個61歲罹患類風溼性關節炎患者的例子。其首診時發現在左肺葉處存在病灶，出現蜂窩煤症狀，且病變分布不均一，肺活檢表現為UIP。

圖：患者活檢

該病例表現出UIP特點：

病變輕重不一：灶呈斑片狀分布，病變重部分表現為肺間質纖維化、蜂窩肺的改變；

分布不一致：輕的部分有肺泡結構，輕度間質纖維化

新老病變交替：新生纖維母細胞灶——由增生活躍的肌纖維母細胞和纖維母細胞構成，基質呈黏液樣；老病灶——膠原纖維沉積的瘢痕灶。

但又有不同於UIP的特點：

新生纖維母細胞灶少；

間質顯著淋巴細胞浸潤，淋巴濾泡形成；

胸膜增厚、纖維化。

臨床團隊採取了針對ILD常用的皮質激素、免疫抑制劑等手段卻沒有效果，反而用治療IPF的酪氨酸激酶抑制劑吡非尼酮有了效果。可見，IPF不是呼吸科專屬，風溼科也會呈現IPF。

也正因此，美國專家Ganesh Raghu近日在《柳葉刀呼吸醫學》發布了一篇評述文章，建議將目前IPF更新為多種病因所致的不可逆肺纖維化。

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二號危險人物PF：多科室作案

PF-ILD是一類涵蓋一系列不同疾病診斷而臨床表型相同的間質病，包括過敏性肺炎、結節病、自身免疫性間質性肺疾病等疾病，可導致肺功能不可逆轉的減退，並與高死亡率相關。據悉，平均有18%-32%的ILD患者會發展為進行性肺纖維化表型PF-ILD。

圖：橙色代表可能發展為PF-ILD類型的疾病

PF-ILD的症狀可在多種非呼吸科見到，比如：

RA-ILD進展期患者中，纖維化程度最重；

在慢性結節病患者中也有10%-30%存在不可逆性肺纖維化高風險；

在進展期慢性過敏性肺炎（cHP）的肺纖維化特點也與UIP相似。

圖：研究表明cHP患者存活率降低與肺纖維化密切相關

事實上，PF-ILD患者的病程及預後與IPF患者相似，都會出現：異質性和不可預測性，與高死亡率相關，以肺功能下降及呼吸道症狀惡化為特徵。

IPF患者的肺功能（FVC）呈現持續下降趨勢，且下降幅度遠超過非IPF人群。

鍾南山院士指出：「IPF是一種無法完全治癒的疾病，它會造成患者肺功能持續不可逆的下降，而且速度很快。儘管目前還沒有早診的特異性指標，但開胸肺活檢、冷凍肺活檢是早期診斷UIP或PF-ILD的較佳手段。」

據《醫學界》了解，目前鍾南山院士的團隊正在大力開展支氣管冷凍活檢技術，並從IPF、PF患者反推確診症狀特點。如果攻克這一難題，那麼中國有望在該領域取得全球領先的地位。我們也期待研究團隊早日有所發現，為更多患者帶來福音。

本文首發：醫學界呼吸頻道

本文作者：喵喵

責任編輯：陳小敏

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