馬軍教授│從國內外指南更新看IDH1檢測和ivosidenib在AML治療中的...

本期重點內容

➤NCCN AML診療指南推薦AML診斷時常規檢測IDH1基因突變

➤Ivosidenib已獲NCCN AML診療指南推薦用於攜帶IDH1基因突變的R/R AML成年患者和年齡≥60歲、不適合強烈誘導化療的新診斷AML成年患者

➤2020年CSCO惡性血液病診療指南推薦AML診斷時常規檢測IDH1基因突變，且對於攜帶IDH1突變的R/R AML患者，無論復發時間和年齡，均推薦使用ivosidenib（II級推薦）

專家寄語

急性髓系白血病 (AML) 是一組在細胞遺傳學和分子遺傳學方面具有高度異質性的血液系統惡性腫瘤。既往聯合化療和造血幹細胞移植是AML治療的主要手段，但這些治療手段已難以滿足臨床治療需求。近年來，隨著人類基因組計劃的完成及二代測序等分子生物學技術的發展，基於不同機制的AML新藥在臨床試驗中取得了較好的研究結果，尤其是一些靶向治療的研究成果徹底改變了AML患者單純依靠傳統化療提高生存率的局面，如FMS樣酪氨酸激酶-3（FLT3）和異檸檬酸脫氫酶1和2 (IDH1和IDH2)抑制劑。目前，ivosidenib作為首個精準靶向異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）突變的口服小分子抑制劑在國外已被廣泛應用於IDH1突變AML患者的一線和二線治療。本文結合國內外指南更新就ivosidenib在AML診療中的應用進展做一簡要概述。

NCCN指南確立IDH1基因突變檢測在AML診療中的作用

異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）是將異檸檬酸氧化脫羧轉變為α-酮戊二酸(α-KG)的關鍵酶，在AML中的突變率為6%～9%，但在正常核型AML（NK-AML）中的突變率高達8～16%^[1]。突變的IDH1被賦予了新的催化活性，可將α-KG還原成2-羥戊二酸（2-HG）。2-HG可以競爭性抑制α-KG依賴的雙加氧酶活性，導致表觀遺傳學的改變並使造血細胞分化受阻^[2]（圖1^[3]）。

圖1 IDH1突變與腫瘤發生的相關過程

 

多項臨床研究表明，IDH1突變與低危或中危NK-AML患者預後不良相關^[1]。在<60歲的低危AML亞組患者中（NPM1+，FLT3-ITD-），IDH1突變患者與野生型患者相比，顯著降低5年無病生存期（DFS，42% vs. 59%,P=0.046），同時中位總生存期（OS）也有下降的趨勢（50% vs.63%）^[4]。中危AML患者中(NPM1-, FLT3-ITD-)，IDH1突變也會降低無事件生存期（EFS）和OS^[5]。因此，最新的NCCN AML診療指南（2020 V3版）推薦AML患者常規檢測IDH1突變^[6]（圖2），且該推薦建議從2018年V1版起一直沿用至今。

圖2 NCCN AML診療指南（2020 V3版）推薦AML患者常規檢測IDH1突變

 

2020 CSCO指南強化IDH1突變檢測在AML診療中的地位

 

近幾年，隨著循證醫學證據的不斷增加，我國對AML診療指南也進行了更新。2017年發布的成人AML（非急性早幼粒細胞白血病）中國診療指南，對於AML的分子學檢測就提出了具體的建議，其中次級檢測中就加入了對於AML的預後判斷具有一定指導意義的IDH1等基因檢測^[7]。今年中國臨床腫瘤學會（CSCO）首次頒布了CSCO惡性血液病診療指南，在注重科學性和可及性的同時也吸收了精準醫學的新進展。最新指南建議新診斷AML(ND AML)患者需常規檢測IDH1基因突變，其中年齡<60歲的ND AML為II級推薦，年齡>60歲的ND AML為I級推薦。此外，新指南也建議對復發難治性AML（R/R AML）患者完善分子表達譜的檢測（包括FLT3、IDH1/2突變），以幫助患者選擇合適的臨床試驗^[8]。

Ivosidenib開啟IDH1突變AML患者精準治療新時代

Ivosidenib是首個精準靶向異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）突變的口服小分子抑制劑。臨床前研究顯示，ivosidenib可以降低IDH1突變腫瘤細胞內2-HG水平並誘導腫瘤細胞分化^[2]，從而起到抗腫瘤作用。

 

Ivosidenib 的有效性在一項多中心、單組、開放標籤的I期臨床試驗（AG120-C-001）中得到證實^[2]。該研究納入了179例IDH1突變的復發/難治性（R/R）AML患者，以每日500mg ivosidenib的起始劑量口服給藥。在主要的療效評估人群（125例）中，ivosidenib單藥治療的CR+CRh率為30.4%，CR率為21.6%，總緩解率為41.6%，CR+CRh的中位持續時間為8.2個月。在基線時依賴紅細胞和/或血小板輸注的84名患者中，29名（35%）在基線後56天可不依賴輸血。且≥3級治療相關的不良事件發生率較低，常見的≥3級治療相關不良事件為QT間期延長、IDH分化症候群、貧血等。

                                                                                                             

該研究成果於2018年6月發表在《新英格蘭醫學雜誌》上，同時基於此項突破性的臨床試驗結果，2018年7月，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准ivosidenib治療攜帶IDH1突變的R/R AML成人患者。至此， ivosidenib成為全球第一個獲批的IDH1抑制劑。基於此項研究結果，最新NCCN AML診療指南推薦ivosidenib治療IDH1突變R/R AML患者（圖3）^[6]，且從2018年V2版[9]起至今 ivosidenib都是IDH1突變R/R AML患者唯一推薦的治療方案。

圖3 NCCN AML診療指南（2020 V3版）推薦ivosidenib用於AML二線治療

 

Ivosidenib從二線到一線席捲AML治療各個領域

AG120-C-001臨床研究同時也關注了ivosidenib在ND AML患者中的療效及安全性。該研究結果最早公布於2018年ASH期間，並於2020年2月正式發表於《Blood》雜誌^[10]。34例攜帶IDH1突變的ND AML患者（中位年齡為76歲）參與了這項研究， 所有患者每天接受500mg的劑量。結果顯示，ivosidenib單藥治療IDH1突變ND AML患者的CR/CRh率也高達42.4%，CR率為30.3%，中位OS達12.6個月 ^[10]。基於此項臨床研究結果，2019年5月, FDA也擴大了ivosidenib的適應症，批准用於攜帶 IDH1 突變的年齡 ≥ 75歲或因合併症無法使用強烈誘導化療的新診斷成人AML患者。NCCN AML診療指南依據該研究進展也進行了更新，對於年齡≥60歲、無法使用強烈誘導化療的IDH1突變的ND AML患者推薦ivosidenib治療^[6]（圖4），且自2018年V2版起^[9]，歷年更新的NCCN AML診療指南中均強調了ivosidenib在ND AML治療中的地位。自此，ivosidenib使 IDH1突變AML患者全面進入了精準治療的新時代。

圖4 NCCN AML診療指南（2020 V3版）推薦ivosidenib用於無法使用強烈誘導化療的ND AML （>60歲）患者的治療

    

Ivosidenib為AML診療精準導航  獲CSCO指南最新推薦

近年來，多種新型、有前景的AML療法在國外獲批，僅2017年至2019年間，美國食品藥品監督管理局(FDA)就批准了包括ivosidenib在內的8種治療AML的新藥，極大的拓寬了國外AML患者的治療選擇。而我國2017版成人AML中國診療指南制定時，這些新藥尚未獲批，因此今年首次發布的中國臨床腫瘤學會（CSCO）惡性血液病診療指南，對很多國內尚未上市的新藥也做了特別說明，其中不乏亮點，如在R/R AML的治療策略中指出，對於攜帶IDH1突變的R/R AML患者，無論復發時間和年齡，均推薦使用ivosidenib（II級推薦）。且對於年齡<60歲和年齡>60歲的ND AML患者，特別說明中均提及了IDH1抑制劑ivosidenib^[8]。

 

小結

 

綜上，IDH1抑制劑ivosidenib不僅對IDH1突變的R/R AML具有良好的療效，而且在不適合強烈誘導化療方案的IDH1突變的ND AML患者中同樣取得了療效的改善。NCCN AML診療指南也基於ivosidenib的研究進展進行了不斷的更新，我們也從別國的指南中取長補短，發布了符合我國國情的AML診療指南，對我們更及時、更規範的診治AML患者提供幫助。據悉基石藥業2018年已和Agios達成獨家合作，獲得ivosidenib 在大中華區的臨床開發與商業化與授權許可協議，正在全力推進ivosidenib 在我國的臨床研發。相信隨著AML診治方法的不斷改進，ivosidenib等新藥的應用，未來我國AML治療將取得更好的療效和更低的毒副作用。

 

參考文獻：

1. NCCN Clinical practice guidelines in oncology: Acute Myeloid Leukemia（2018.V1）.

2. Dinardo CD, Stein EM,et al. New England Journal of Medicine 2018；378(25):2386-2398.

3. Roboz RJ, Dinardo CD，et al. American Society of Hematology 2018；Abstract 561.

4. Marcucci G, Maharry K, et al. J Clin Oncol 2010;28:2348-2355.

5. Abbas S, Lugthart S,et al. Blood 2010;116:2122-2126.

6. NCCN Clinical practice guidelines in oncology: Acute Myeloid Leukemia（2020.V3）.

7. 成人急性髓系白血病（非急性早幼粒細胞白血病）中國診療指南（2017年版）.

8. 中國臨床腫瘤學會（CSCO）惡性血液病診療指南2020.

9. NCCN Clinical practice guidelines in oncology: Acute Myeloid Leukemia（2018.V2）.

10. Roboz GJ, Dinardo CD, et al. Blood,2020, 135(7): 463-471.

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