據武漢大學消息，該校化學與分子科學學院張先正教授課題組一直致力於高分子材料在生物醫用領域的研究。基於前期積累，研究課題組近日提出合成材料強化微生物（Material-Assisted MicroOrganisms，MAMO）概念，將微生物與納米材料相結合，使其功能互補，以實現對疾病更好的治療（圖1）。基於此思路，該課題組近期在生物醫用領域取得了一系列進展，相關成果陸續發表在《自然生物醫學工程》(Nature Biomedical Engineering)、《自然通訊》(Nature Communications)、《科學進展》(Science Advances)、《先進材料》(Advanced Materials)和《德國應用化學》(Angewandte Chemie International Edition)等權威雜誌上。
圖1：Material-Assisted MicroOrganisms體系示意圖
7月6日，Nature Biomedical Engineering在線發表了張先正在生物醫用材料用於腎衰竭治療上的最新研究成果。論文題為《口服菌群雞尾酒用於清除腎衰竭動物的含氮廢物》（An orally delivered microbial cocktail for the removal of nitrogenous metabolic waste in animal models of kidney failure）。武漢大學為該論文唯一署名單位，張先正為唯一通訊作者，博士研究生鄭迪威，潘佩為共同第一作者。
腎衰竭已成為人們最為關注的公共衛生問題。若腎衰竭發展到終末期，患者需通過侵入性透析治療從血液中去除含氮廢物。但血液透析副作用大且費用高昂，具有很大的局限性，找到一種非侵入性的方法來消除腎衰竭患者積累的含氮毒素極為重要。張先正課題組開發了一種由聚多巴胺包裹的海藻酸鈣微球細菌混合物。研究者從小鼠糞便中分離出可以降解含氮廢物尿素和肌酐為胺基酸的三株細菌，並通過微流控技術以及化學原位聚合製備。該細菌微生態系統（BME）通過口服進入體內，聚多巴胺膜層控制腸道內含氮小分子選擇性進入微球，被細菌代謝分解，通過腸道中的代謝調節可從血液中去除含氮廢物，從而緩解腎衰竭。這種無創治療方法在多種動物模型中具有顯著治療效果（圖2），且在整個臨床前研究中幾乎未發現明顯的不良反應。
圖2：用於清除代謝廢物、緩解腎衰竭的BME示意圖
結直腸癌是最常見的癌症類型之一，且腸道菌群在結直腸癌的進展與治療中均起到了至關重要的作用。張先正課題組報導了一種基於噬菌體介導的靶向性納米藥物，用於調控腸道菌群並提升腫瘤化療效果。他們篩選出一株可以特異性抑制具核梭桿菌的溫和噬菌體，並通過生物正交反應將噬菌體與負載有化療藥物的葡聚糖納米粒子組成噬菌體介導的納米藥物。實驗證明該納米藥物在細胞水平上不僅可以抑制具核梭桿菌的增殖，還可有效抑制結直腸癌對化療的耐受性，提升腸道內丁酸等短鏈脂肪酸含量。而且該納米藥物在動物體內可通過抑制瘤內具核梭菌的生長，同時促進內源性產丁酸菌的增殖，顯著提高結直腸癌的化療效果（圖3）。該研究通過調控腸道菌群實現結直腸癌的治療，相關成果發表在Nature Biomedical Engineering上。
圖3：噬菌體介導的無機/生物雜交納米系統的組成與治療原理
同時，關於解決腸道細菌會促進免疫抑制腫瘤微環境發生問題的最新研究成果，近期在Science Advances上發表（圖4）。該課題組首先通過噬菌體展示技術，篩選出一株可以特異性識別具核梭桿菌的溫和絲狀M13噬菌體。隨後，將具有殺菌效果的銀納米粒子與M13噬菌體通過靜電作用自組裝，製備負載了銀納米粒子的噬菌體。動物實驗證明，該納米雜化材料通過抑制具核梭桿菌的增殖，可有效抑制結腸癌微環境中免疫抑制細胞的募集。同時，噬菌體有效激活體內的免疫反應，進一步逆延緩腫瘤生長、顯著提高了結腸癌的治療效果以及存活率。
圖4：M13@Ag調控菌群與腫瘤免疫微環境
微生物由於能夠激起機體的免疫應答，常被用於提高癌症免疫治療的治療反應率。基於此，張先正課題組構建了一種高分子材料修飾的人乳頭瘤病毒（HPV）L1蛋白。通過調整親疏水比例，這一高分子偶聯蛋白可以自組裝成類病毒納米顆粒，並將Cd274的siRNA封裝在內部，用於特異性抑制腫瘤PDL1的表達。這種納米疫苗對於乳腺腫瘤可減少71%的腫瘤復發，延長67%的小鼠存活期，而且該納米系統在不同突變的腫瘤荷瘤小鼠中，治療響應較高（圖5）。此研究成果於2020年5月發表在Nature Communications上。
此外，張先正課題組近期在腫瘤光熱治療、細胞膜材料治療腫瘤、微型無線輸電器件體內控釋NO，以及共價/金屬框架材料等領域也取得了一系列突破性進展。