中國之聲 | 吳一龍教授、韓寶惠教授團隊領銜：更新迭代，新型「紫杉醇」有望助力一線NSCLC治療

聚合物膠束紫杉醇（pm-Pac）是一種新型、不含聚氧乙烯蓖麻油(CrEL)的紫杉醇納米顆粒膠束（20nm）。在臨床前研究中顯示出較好的耐受性和安全性。2019年WCLC大會上，吳一龍教授口頭報告了注射用pm-Pac一線治療非小細胞肺癌（NSCLC）的III期研究。近日，該研究結果全文發表於《Annals of Oncology》雜誌（IF:18.274）。

01 研究背景

紫杉醇是從紅豆杉屬植物中提取出來的一種具有高效抗腫瘤活性的物質，因具有獨特的微管穩定作用和良好的療效而被廣泛用於抗腫瘤治療。紫杉醇目前是治療NSCLC時最常用的鉑類聯合藥物。

紫杉醇具有高度疏水性，在水中的溶解度非常低，常用CrEL和乙醇作為增溶劑。而CrEL具有可引起周圍神經病變等特點，限制了溶劑型紫杉醇的使用劑量和臨床應用。

與卡鉑或順鉑聯合，溶劑型紫杉醇（sb-Pac）的客觀緩解率（ORR）為17%~32%，中位總生存期（OS）為8~10個月。白蛋白結合型紫杉醇是一種新型紫杉醇納米製劑，FDA已批准白蛋白結合型紫杉醇+卡鉑用於局部晚期或轉移性NSCLC的一線治療。2007年，首款無CrEL聚合物膠束紫杉醇（Genexol）在韓國上市，用於轉移性乳腺癌和NSCLC的治療。

聚合物膠束紫杉醇（pm-Pac）是一種新型、不含CrEL的紫杉醇納米顆粒膠束（20nm）。在臨床前研究中，pm-Pac顯示了更好的療效和安全性。在既往的I期臨床試驗中，pm-Pac在包括多線化療失敗的晚期NSCLC患者中顯示出很高的最大耐受劑量（MTD=390mg/m²）、令人滿意的抗腫瘤活性（ORR=35%），且沒有額外的毒性。此外，pm-Pac可以不使用抗過敏藥來預防CrEL相關的超敏反應（HSR）。

基於此，研究者開展了一項III期臨床研究，以評估pm-Pac+順鉑對比sb-Pac+順鉑一線治療晚期NSCLC的有效性。這是首項評估新型pm-Pac+順鉑用於晚期NSCLC患者療效的開放標籤、多中心III期隨機臨床研究。

02 研究方法

研究納入來自中國24個中心初治IIIB/IV期NSCLC患者。符合條件患者為年齡18~70歲，經組織學或細胞學證實為局部晚期、轉移性或手術後復發NSCLC，ECOG評分0或1，預期壽命≥12周，至少有一個可測量病灶。EGFR/ALK陽性患者不允許入組，原發腦轉移或中樞神經系統（CNS）轉移（除個別無症狀腦轉移，或局部治療後穩定腦轉移外）不允許入組。入組患者按2∶1隨機分配，分別接受6周期pm-Pac（230mg/m²）+順鉑（70mg/m²）（n=300），序貫pm-Pac治療（劑量遞增至300mg/m²，若在第一個周期未觀察到特別的不良反應，從第二個周期開始劑量遞增），或sb-Pac（175mg/m²）+順鉑（70mg/m²）（n=148）治療。主要終點為獨立評審委員會評估（IRC）的ORR，次要終點包括無進展生存期（PFS）、OS和安全性。

03 研究結果

2015年5月22日至2018年1月19日期間，共納入454例患者，pm-Pac組和sb-Pac組分別有302例和152例患者。其中，448例患者接受了至少一劑治療：pm-Pac組和sb-Pac組分別為300例和148例（ITT人群和安全性分析人群）（圖1）。兩治療組基線特徵均衡可比。數據截止日期為2019年1月30日，數據截止時，所有患者均完成了治療。

圖1 試驗流程圖

療效分析

由IRC評估的pm-Pac組和sb-Pac組的ORR分別為50%（151/300）和26%（39/148）（RR=1.91，P＜0.0001，表1）。兩組中分別有58%和31%患者達到最佳緩解（RR=1.86, P＜0.0001）。兩組中，由研究者評估的ORR分別為52%和28%（RR=1.96，P＜0.0001，表1）。

表1 療效分析

圖2顯示了所有基線可測量病灶患者的腫瘤大小變化。與sb-Pac相比，pm-Pac組患者明顯有更好的緩解。

圖2 基線可測量病灶腫瘤大小變化情況

按組織學分層的緩解情況

不論組織學類型如何，與sb-Pac相比，pm-Pac組患者均產生了更高的緩解。在鱗狀組織學亞型ITT人群中，由IRC評估的pm-Pac組的ORR更優，兩組分別為59%和37%（RR=1.58，P=0.0054）。非鱗狀組織學亞組ITT患者中，pm-Pac組ORR也更優，兩組分別為44%和19%（RR=2.38，P＜0.0001）（表1）。

PFS分析

與sb-Pac+順鉑相比，pm-Pac+順鉑使患者產生了明顯的PFS獲益，IRC評估的中位PFS分別為6.4個月和5.3個月（HR=0.63，P=0.0001）（圖3A）。除了IIIB期患者和ECOG評分為0的患者，其他亞組顯示了與總人群一致的生存獲益（圖3B）。

圖3 PFS分析及亞組分析

OS分析

數據分析時，OS數據尚不成熟，但pm-Pac組的OS無明顯獲益趨勢，兩組中位OS分別為18個月和16.4個月（HR=0.84，P=0.1823）（圖4A）。

圖4 OS分析

安全性方面，兩治療組發生的不良事件無明顯差異（表2）。

表2 安全性分析

04 研究結論

與sb-Pac+順鉑相比，Pm-Pac聯合順鉑的ORR和PFS更優，且具有較好的安全性，應可作為晚期NSCLC患者的治療選擇。

吳一龍 教授

腫瘤學教授、博士生導師、IASLC傑出科學獎獲得者

廣東省人民醫院（GGH）終身主任

國家肺癌質控中心主任

廣東省肺癌研究所（GLCI）名譽所長

廣東省肺癌轉化醫學重點實驗室主任

吳階平基金會腫瘤醫學部會長

中國臨床腫瘤學會（CSCO）前任理事長

中國醫師協會精準醫學專委會副主任委員

廣東省臨床試驗協會（GACT）會長

中國胸部腫瘤協作組（CTONG）主席

國際肺癌研究會(IASLC)理事會（BOD）核心成員

國際分期委員會前委員

歐洲腫瘤學會（ESMO）中國區總代表

韓寶惠 教授

主任醫師、醫學博士、博士生導師

上海市領軍人才、優秀學科帶頭人

上海市胸科醫院呼吸內科主任

上海市胸部腫瘤研究所副所長

上海第二醫科大學博士及博士後導師

上海市胸科醫院藥物臨床研究機構主任

亞太醫學免疫學會腫瘤分會主委

國務院特殊津貼

國家藥監局（CFDA）審評專家

CSCO腫瘤血管靶向專業委員會主委

CSCO腫瘤NSCLC專業委員會副主委

中國抗癌協會全國腫瘤臨床執行委員

中國抗癌協會腫瘤精準診療專委會副主委

中華醫師學會呼吸分會常委

參考文獻：

Shi M, Gu A, Tu H, Huang C, Wang H, Yu Z, Wang X, Cao L, Shu Y, Wang H, Yang R, Li X, Chang J, Hu Y, Shen P, Hu Y, Guo Z, Tao M, Zhang Y, Liu X, Sun Q, Zhang X, Jiang Z, Zhao J, Chen F, Yu H, Zhang W, Sun J, Li D, Zhou J, Han B, Wu YL. Comparing Nanoparticle Polymeric Micellar Paclitaxel and Solvent-based Paclitaxel as First-line Treatment of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: An Open-label, Randomized, Multicenter, Phase III Trial. Ann Oncol. 2020 Oct 29:S0923-7534(20)42982-5. doi: 10.1016/j.annonc.2020.10.479. Epub ahead of print. PMID: 33130217.