文章作者：高世同
諾氏瘧原蟲為猴瘧原蟲的一種，在自然界叢林環境中，通過按蚊在猴群中相互傳播感染，構成猴-蚊-猴的自然疫源地。1965年Chin等首次報導了人感染諾氏瘧原蟲，但在此後近半個世紀鮮有新增患者。
2004年Singh等採用核酸診斷技術對顯微鏡檢查診斷為三日瘧、惡性瘧和間日瘧的患者血樣進行覆核時，發現多數為諾氏瘧原蟲感染。
Singh等採用套式PCR方法對馬來西亞沙撈越、沙巴、彭亨州收集的瘧疾血樣進行檢測，諾氏瘧原蟲的感染率分別為27.7%、83.7%和100%，表明人體自然感染諾氏瘧原蟲現象在該地區普遍存在。
諾氏瘧原蟲被認為是繼間日瘧原蟲、惡性瘧原蟲、卵形瘧原蟲和三日瘧原蟲之後新發現的第5種人體瘧原蟲。
目前，本病主要在馬來西亞、泰國、緬甸等東南亞國家傳播流行，隨著人類對森林生產活動的不斷擴展，往返疫區人員的流動，感染的患者不斷增多，死亡患者時有發生。為了提高醫務人員對該病的認識，現就其流行病學、臨床特點及診斷和治療方法介紹如下。
一、病原學
諾氏瘧原蟲最初是在食蟹猴血液中被觀察到，其生活史包括在按蚊體內的有性生殖階段和靈長類動物猴或人體內的無性生殖的過程。
在按蚊叮咬的過程中，子孢子通過唾液腺進人猴或人的體內，通過血液侵人肝細胞，在肝細胞內進行裂體增殖並形成裂殖子，伴隨肝細胞破裂釋放到血液中的裂殖子人侵紅細胞，在紅細胞內經由環狀體-大滋養體-裂殖體-裂殖子的增殖循環過程，引起周期性紅細胞的破裂。
諾氏瘧原蟲在紅內期的繁殖周期為24h。部分大滋養體可發育成配子體，通過吸血進人按蚊體內，雌雄配子結合發育形成合子-動合子-卵囊-子孢子，在25℃環境中，卵囊在蚊體胃壁內的孢子繁殖時間為9〜10d。
二、傳播媒介及其感染途徑
在馬來西亞發現的動物宿主有食蟹猴、豬尾猴和黑脊葉猴；傳播按蚊媒介有Anophelescracens、Anopheleslatens和Anopheleshackeri，均屬於白踝按蚊種群，具有兼嗜猴血和人血的特性，媒介種群分布與諾氏瘧原蟲感染患者的分布存在一定的關聯性。
在熱帶雨林地區，諾氏瘧通過按蚊媒介在猴與猴之間進行傳播，人類的感染大多是由於進人自然疫源地進行砍伐、種植等森林作業或旅遊野營而感染，主要感染途徑是猴-蚊-人。
雖然實驗室證實諾氏瘧原蟲感染存在人傳人的可能，但在馬來西亞沙撈越州居民區，未出現聚集性的感染患者，提示人-蚊-人的傳播方式在馬來西亞諾氏瘧的傳播流行中的意義，尚待更多的資料佐證。
三、流行狀況
諾氏瘧主要分布於東南亞的一些國家和地區，近年來流行疫區存在擴大和蔓延的趨勢。馬來西亞是最早發現人感染諾氏瘧原蟲的地區，繼2004年沙撈越州發現120例諾氏瘧原蟲感染患者後，2005年至2007年對彭亨州收集的111份瘧疾患者血樣進行檢測，發現7份感染諾氏瘧原蟲。
沙巴州古達醫院2009年至2011年收集的445份顯微鏡檢查診斷為三日瘧或混合感染的患者血樣,PCR確定339份為諾氏瘧原蟲感染。
1992年至2011年疫情分析資料顯示，沙巴州諾氏瘧和(或)三日瘧發病人數以及在總瘧疾患者中所佔的比重均呈現上升的趨勢。
緬甸也存在諾氏瘧的流行，2008年隨機收集164份緬甸南部瘧疾患者的血樣進行PNA檢測，發現諾氏瘧原蟲感染者30例，佔18.3%。其他存在本地諾氏瘧原蟲自然感染的國家有泰國、越南、新加坡、菲律賓、柬埔寨和印度尼西亞。
此外，非疫區國家的人員由於在東南亞自然疫區進行商貿、勞務或旅行而感染諾氏瘧原蟲的個案也屢見報導。我國是否存在本地人感染諾氏瘧原蟲的情形，尚無定論。鄭徽和朱淮民曾經描述了一種形態特別的間日瘧原蟲，並定名為間日瘧原蟲多核亞種;此後，山東、河南、廣西、雲南、湖北等多個地區也報導了間日瘧原蟲的非典型形態。
由於當時條件限制，缺乏核酸檢測序列資料，這種形態特別的瘧原蟲是間日瘧原蟲還是靈長類猴瘧原蟲並不清楚。我國1980年有實驗室人感染諾氏瘧原蟲的報導，2006年朱淮民等對1例顯微鏡檢查形態特別的「間日瘧」患者的血樣進行基因檢測，發現屬人體諾氏瘧原蟲自然感染。
四、發病機制與臨床表現
瘧原蟲的致病階段主要在紅細胞內的裂體增殖期，致病機制與瘧原蟲在紅細胞內寄生引起紅細胞性狀改變、破裂，以及蟲體代謝產物對機體多組織和器官的毒性作用密切相關。
諾氏瘧原蟲感染後的臨床表現及實驗室結果與其他4種人體瘧原蟲感染相似。對沙撈越州醫院收治的107例諾氏瘧原蟲感染患者的臨床症狀進行統計分析，80%以上的患者表現為發熱、畏寒、頭痛、寒戰、乏力、食欲不振，50%患者具有咳嗽、腹痛、噁心症狀，少數患者會出現嘔吐、腹瀉症狀。
大多數患者呈現血小板計數減少、不同程度的肝功能異常，以及貧血等徵象。諾氏瘧原蟲感染患者中，出現中樞神經系統症狀的少見，未見腦性瘧的報導。
人體感染諾氏瘧原蟲後，如果治療不及時，部分患者病情可演化為重症瘧疾而致死亡，這一特點與感染惡性瘧原蟲相似。在沙巴州伊莉莎白醫院2010年至2011年收治的130例諾氏瘧原蟲感染者中，38例發展為重症瘧疾，比例高達29%。
患者病程的進展以及轉歸情況的好壞，與血液中原蟲密度的高低有關。由於諾氏瘧原蟲在紅細胞內的裂體增殖周期較其他人體瘧原蟲要短，僅為24h，在短時間內可生成大量的裂殖子，且裂殖子對寄生紅細胞的要求不嚴格，不同發育階段的紅細胞都可受到侵襲。
瘧原蟲的增殖、播散所形成的這種高原蟲血症直接導致機體急性腎功能衰竭、呼吸窘迫、休克、高膽紅素血症等嚴重併發症。
臨床上，可以將諾氏瘧原蟲密度以及血小板計數作為判斷重症患者的指標，當原蟲密度>35000/fxL或血小板計數<45X109/L時患者病情存在惡化的可能，需按重症對患者進行及時救治。
五、實驗室檢測
由於薄血膜塗片中諾氏瘧原蟲環狀體的形態特點和惡性瘧原蟲相似，而大滋養體和裂殖體的形態接近三日瘧原蟲，因此，諾氏瘧原蟲往往被誤看為三日瘧原蟲、惡性瘧原蟲或間日瘧原蟲。
實驗室診斷中，通過形態學觀察很難將諾氏瘧原蟲和三日瘧原蟲或間日瘧原蟲多核亞種進行區分，主要依靠分子生物學技術。以PCR檢測技術為主的核酸診斷方法在諾氏瘧原蟲的發現和鑑別中發揮了重要的作用。
2004年Singh等以小亞基核糖體RNA(18SRNA)和環子孢子蛋白(CSP)編碼基因為靶序列，採用PCR結合序列測定的方法，發現了馬來西亞婆羅洲人感染諾氏瘧原蟲的疫源地。
Luwhi等採用生物信息技術對瘧原蟲基因庫數據進行分析，篩選出一個多拷貝基因序列，定名為P1G140，建立了諾氏原蟲特異性PCR檢測技術，與4種人體瘧原蟲和似卵形瘧原蟲、豬尾猴瘧原蟲、食蟹猴瘧原蟲、長臂猿瘧原蟲,以及柯氏瘧原蟲等5種猴瘧原蟲均不存在交叉反應。
此外，環介導等溫擴增技術(LAMP)、實時螢光PCR檢測技術在諾氏瘧原蟲感染的診斷中也得到了應用，提高了實驗室檢測的靈敏度和特異度。
六、治療用藥
諾氏瘧原蟲感染為新發現的蟲媒傳染病，目前世界衛生組織尚未發布對該病的治療指南。諾氏瘧原蟲對常用的人體瘧原蟲感染治療的藥物均比較敏感。早期診斷和及時治療可以有效減少重症患者，避免死亡的發生。
對於輕症諾氏瘧原蟲感染患者，氯喹/伯氨喹、奎寧和蒿甲醚-苯芴醇均有效，其中蒿甲醚-苯芴醇效果最好，清除血液瘧原蟲時間最短；對於高原蟲血症，合併黃疸、呼吸窘迫、腎功能損害等併發症的重症患者，靜脈滴注青蒿素類藥物的效果優於奎寧。東南亞的患者可能存在合併惡性瘧原蟲感染，推薦使用以青蒿素為基礎的聯合用藥。
七、結語
由於自然環境和社會因素的改變，原本在動物間傳播流行的疾病開始感染人類，並造成嚴重危害，比如嚴重急性呼吸症候群、禽流行性感冒等。
在東南亞發現的較大規模人感染諾氏瘧原蟲疫情，雖然只有10年左右的時間，但這種猴瘧原蟲何時開始感染人類尚不得而知，已有證據表明存在人-蚊-人傳播方式的可能性，地區頻繁的貿易往來和人員交流增加了疫情擴散的潛在威脅。感染人體新的瘧原蟲的發現，給全球瘧疾的防治帶來新的挑戰。傳統將人作為唯一傳染源的瘧疾防制對策需要重新審視和調整。
我國雲南省與周邊多個瘧疾高發國家毗鄰，對於輸人性諾氏瘧應加強監測和預警，鑑於諾氏瘧原蟲形態學容易和其他人體瘧原蟲相混淆，建議對來自東南亞地區的輸人性瘧疾患者進行基因分型。對於廣大醫務工作者來說，應加強技術儲備和人員培訓，提高對於諾氏瘧原蟲感染的認識和診治水平。
中華傳染病雜誌2014年7月第32卷第7期
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