痛風診療規範(2020版),你想知道的都在這了!|高尿酸血症|秋水仙鹼|...

痛風是一種單鈉尿酸鹽（MSU）沉積在關節所致的晶體相關性關節病，其與嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排洩減少所致的高尿酸血症直接相關，屬代謝性風溼病的範疇。除關節損害，痛風患者還可伴發腎臟病變及其他代謝症候群的表現，如高脂血症、高血壓、糖尿病、冠心病等。

痛風屬於全球性疾病，不同國家、地區的患病率有所差異。歐洲的患病率為0.9%~2.5%，美國的患病率也逐年增長，從1988—1994年的2.64%升至2007—2010年的3.76%。我國尚缺乏全國範圍的流行病學調查資料，根據不同時期、不同地區報告，目前我國痛風的患病率為1%~3%，並呈逐年上升趨勢。男性多見，女性大多出現在絕經期後，國家風溼病數據中心（CRDC）網絡註冊及隨訪研究的階段數據顯示，男∶女為15∶1，平均年齡48.28歲，近年來逐步趨於年輕化。50%以上的痛風患者伴有超重或肥胖。

我國痛風雖然並不少見，但其規範化診療的普及依然欠缺。中國醫師協會風溼免疫科醫師分會痛風專業委員會在借鑑國內外診治經驗和指南的基礎上，制定了本診療規範，旨在規範痛風的診斷方法、治療時機及治療方案，以減少誤診和漏診，對患者的短期與長期治療給予建議，以減少不可逆損傷的發生，改善預後。

傳統的痛風自然病程分為無症狀高尿酸血症期、急性發作期、發作間歇期和慢性痛風石病變期。在2018版歐洲抗風溼病聯盟更新的痛風診斷循證專家建議中，將痛風的病程分為臨床前期（無症狀高尿酸血症及無症狀MSU晶體沉積）和痛風期（即臨床期，分為痛風性關節炎發作期及發作間期、慢性痛風性關節炎期）。   

典型痛風發作常於夜間發作，起病急驟，疼痛進行性加劇，12 h左右達高峰。疼痛呈撕裂樣、刀割樣或咬噬樣，難以忍受。受累關節及周圍軟組織紅腫，皮溫升高，觸痛明顯。症狀多於數天或2周內自行緩解。  

多數患者發病前無先驅症狀，部分患者發病前有疲乏、周身不適及關節局部刺痛等先兆。首次發作多為單關節受累，50%以上發生於第一蹠趾關節。   

痛風好發於下肢，如足背、足跟、踝、膝關節，指、肘、腕關節也可受累。隨著病程進展，反覆發作的患者受累關節逐漸增多，少數可影響到骶髂關節、肩關節或脊柱關節，也可累及關節周圍滑囊、肌腱、腱鞘等部位，且發作的症狀和體徵漸趨不典型。部分嚴重的患者發作時可伴有全身症狀，如發熱、寒戰、乏力、心悸等。發作前多有誘發因素，多為飲酒、高嘌呤飲食、受冷和劇烈運動。   

急性關節炎發作緩解後一般無明顯後遺症狀，偶有炎症區皮膚色素沉著。二次發作的間隔時間無定論，多數患者在初次發作後1~2年內復發，隨著病情的進展，發作頻率逐漸增加，發作持續時間延長，無症狀的間隙期縮短，甚至部分患者發作後症狀不能完全緩解，關節腫痛持續存在。  

皮下痛風石和慢性痛風石關節炎是長期血尿酸顯著升高未受控制的結果，兩者經常同時存在。皮下痛風石常見的發生部位為耳廓、反覆發作關節的周圍以及鷹嘴、跟腱、髕骨滑囊等處，外觀為皮下隆起的大小不一的黃白色贅生物，破潰後排出白色粉狀或糊狀物，不易癒合。  

慢性痛風石關節炎為關節內沉積大量MSU晶體導致痛風石形成，表現為持續關節腫痛、壓痛、畸形和功能障礙，其可造成關節骨質的破壞、關節周圍組織纖維化、繼發退行性變等。  

痛風的發病過程中，尿酸鹽也可沉積在泌尿系統，導致急性或慢性尿酸鹽腎病、尿酸性尿路結石。  

（1）急性尿酸鹽腎病：由於血和尿中尿酸水平急劇上升，大量尿酸結晶沉積於腎小管、集合管等處，造成急性尿路梗阻。臨床表現為急性少尿、無尿，急性腎衰竭，尿中可見大量尿酸結晶。這種情況在原發性痛風中少見，多見於由於惡性腫瘤及其放化療（即腫瘤溶解症候群）等繼發原因引起。  

（2）慢性尿酸鹽腎病：也叫痛風性腎病，為持續高尿酸血症時尿酸鈉結晶沉積在遠端集合管和腎間質，特別是腎髓質和乳頭區，從而激活局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統，損傷內皮細胞，進而引起腎小球高壓力、慢性炎症反應、間質纖維化等病理改變，導致慢性尿酸鹽腎病。臨床表現為由於尿濃縮功能下降導致夜尿增多，晚期因腎小球濾過功能下降出現腎功能不全的表現，如高血壓、水腫、貧血等。  

（3）尿酸性尿路結石：尿中尿酸濃度過飽和時在泌尿系統沉積並形成結石，有痛風病史的高尿酸血症患者中腎結石發生率約為20%~25%，可出現在痛風關節炎之前。結石造成尿路梗阻時可引起腎絞痛、血尿和排尿困難，嚴重者繼發泌尿系感染、腎盂擴張積水等。  

痛風患者往往伴有體內代謝異常，易並發肥胖症、高血壓、高脂血症、2型糖尿病等代謝症候群的表現。   

痛風患者存在高尿酸血症，其是心血管疾病的獨立危險因素，同時與許多傳統的心血管危險因素相互作用參與心血管疾病的發生、發展及轉歸。研究顯示，血尿酸水平每升高60 μmol/L，女性心血管病病死率和缺血性心臟病病死率增加26%和30%，男性增加9%和17%。高尿酸血症是女性全因死亡和冠心病死亡的獨立危險因素，高尿酸血症對男性和女性冠心病的發生及預後影響不同，女性更大，可能與雌激素水平有關。   

血尿酸水平和神經系統疾病關係複雜，高尿酸血症促進了缺血性卒中的發生，並與預後不良相關；但生理濃度的血尿酸水平對神經系統同時有一定的保護作用，血尿酸水平過低則有可能增加神經退行性疾病發生的風險。   

包括血尿常規、肝腎功能、血糖、血脂、紅細胞沉降率、C反應蛋白和泌尿系超聲檢查等。痛風急性發作期多數患者有紅細胞沉降率和C反應蛋白增快。慢性尿酸鹽腎病時，尿常規可顯示低比重尿、小分子蛋白尿、白細胞尿、輕度血尿及管型尿。此外，應根據患者的器官受累情況進行其他相應的輔助檢查。   

正常嘌呤飲食狀態下，非同日兩次空腹檢測，血尿酸>420 μmol/L（7 mg/dl）時，診斷高尿酸血症。由於血尿酸受多種因素影響會有波動，應多次測定。  

測定前需嚴格低嘌呤飲食5 d後才能進行，24 h尿尿酸排洩量>600 mg為尿酸生成過多型；<600 mg為尿尿酸排洩減少型；但不能除外兩種情況同時存在。在正常飲食情況下，24 h尿尿酸排洩量以800 mg進行區分。此項檢查目前不作為常規檢查。  

與使用別嘌醇產生嚴重不良反應，如Steven-Johnson或中毒性表皮壞死松解症等重症藥疹密切相關。我國大陸人群中HLA-B*5801基因陽性率為11.51%，以華南地區最高，可達20.19%。在有條件的地區應用別嘌醇前應進行基因檢測，以減少嚴重藥物不良反應的發生。  

1.關節X線片：可見由於MSU晶體沉積造成的關節軟骨下骨質破壞，表現為偏心性圓形或卵圓形囊性變，甚至呈蟲噬樣、穿鑿樣缺損，骨缺損邊緣可呈"懸掛邊緣徵"。晚期可出現關節間隙明顯變窄甚至消失，形成纖維性強直，也可出現關節半脫位或脫位，甚至病理性骨折。   

2.超聲：對疑診痛風性關節炎或慢性痛風石關節炎患者的診斷更有意義。最重要的四種超聲徵象是痛風石、聚集物（關節積液內聚集的點狀高回聲，後方不伴聲影，又稱為暴風雪徵）、軟骨表面的雙軌徵（double contour，DC）和骨侵蝕，其中雙軌徵是尿酸沉積在關節內特異性很高的表現，其診斷痛風性關節炎的敏感性為78%，特異性為97%。   

3.雙能CT（DECT）：能特異性識別尿酸鹽結晶，診斷痛風的敏感性為84%（81%~87%），特異性為93%（93%~96%）。對早期或無痛風石的患者雙能CT的敏感性要低一些，同時也有假陽性的情況。  

偏振光顯微鏡下表現為2~20 μm強的負性雙摺光的針狀或杆狀的MSU晶體。但即使是痛風發作期該檢查也有陰性。   

痛風診斷廣泛認可的是美國風溼病學會1977年痛風分類標準及2015年美國風溼病學會和歐洲抗風溼病聯盟共同制定的痛風分類標準（表1、表2）。2018年歐洲抗風溼病聯盟推薦三步診斷痛風：  

1）第一步，尋找關節滑液或痛風石抽吸物中的MSU晶體。  

2）如果第一步不可行，第二步通過臨床診斷[建立在存在高尿酸血症和痛風相關臨床特徵的基礎上，滿足下列特徵時考慮臨床診斷（高度懷疑但非特異性表現）：足部（特別是第一蹠趾關節）或踝關節單關節受累，之前類似的急性關節炎發作史，快速開始的劇烈疼痛和腫脹（24 h內達峰），皮膚發紅，男性並存在相關的心血管疾病和高尿酸血症]。  

3）第三步，當痛風的臨床診斷不確定且不能證實晶體時，建議尋找MSU晶體沉積的影像學證據，特別是超聲或雙能CT。  

表2 2015年美國風溼病學會和歐洲抗風溼病聯盟痛風分類標準   

註：^a症狀發作是指包括外周關節（或滑囊）的腫脹，疼痛和/或壓痛在內的有症狀的時期；^b雙軌徵：透明軟骨表面的不規則回聲增強，且與超聲探頭角度無關（注意事項：假陽性的雙軌徵可能出現在軟骨表面，但改變超聲探頭角度時該徵象會消失）；^c在關節或關節周圍的位置存在顏色標記的尿酸鹽。使用雙能CT掃描獲取影像，在80 kV和140 kV掃描能量下獲取數據，使用痛風特異性軟體應用雙物質分解算法分析顏色標記的尿酸鹽。陽性結果定義為在關節或關節周圍的位置存在顏色標記的尿酸鹽。需排除甲床、亞毫米波、皮膚、運動、射束硬化和血管偽影造成的假陽性；^d侵蝕定義為骨皮質的破壞伴邊界硬化和邊緣懸掛突出，不包括遠端指間關節侵蝕性改變和鷗翼樣表現
   

值得一提的是，美國風溼病學會1977年痛風分類標準和2015年美國風溼病學會和歐洲抗風溼病聯盟共同制定的痛風分類標準，均將關節穿刺液鏡檢發現MSU作為診斷金標準。基於此，對疑診痛風的炎性關節炎患者，均推薦在關節液或可疑痛風石抽吸物中尋找MSU結晶。需要強調的是，雖然高尿酸血症是痛風的基礎，但並非高尿酸血症的患者均會出現痛風，無關節炎症狀的單純高尿酸血症並不能診斷痛風。此外，痛風發作期間血尿酸有可能會正常，不能以此除外痛風的診斷。   

痛風非藥物治療的總體原則是生活方式的管理，首先是飲食控制、減少飲酒、運動、肥胖者減輕體重等；其次是控制痛風相關伴發病及危險因素，如高脂血症、高血壓、高血糖、肥胖和吸菸。飲食方面需限制高嘌呤的動物性食品，如動物內臟、貝殼和沙丁魚等，減少中等嘌呤食品的攝入。除了酒類，含有高果糖漿（high-fructose corn syrup, HFCS）的飲料也會導致血尿酸水平升高，應限制飲用。需強調的是，飲食控制不能代替降尿酸藥物治療。   

目前國內一般推薦：痛風性關節炎發作≥2次；或痛風性關節炎發作1次且同時合併以下任何一項：年齡<40歲、血尿酸>480 μmol/L、有痛風石、尿酸性腎石症或腎功能損害[估算腎小球濾過率（eGFR）<90 ml/min]、高血壓、糖耐量異常或糖尿病、血脂紊亂、肥胖、冠心病、卒中、心功能不全，則立即開始藥物降尿酸治療。   

2019年美國風溼病學會會議上公布的痛風臨床實踐指南（草案）中，對藥物降尿酸治療的指徵按照不同推薦強度給出了建議：  

（1）強烈建議藥物治療：痛風出現的影像破壞，頻繁發作（≥2次/年），存在痛風石時；  

（2）建議藥物治療：既往曾發作1次以上，但屬於非頻繁發作（<2次/年）者；第一次發作但符合以下條件者：慢性腎臟病3期以上，血尿酸≥540 μmol/L（9 mg/dl）或存在泌尿繫結石；  

（3）一般不建議藥物治療：不符合上述條件的第一次發作者；即使影像學（包括彩色超聲或雙能CT）提示存在MSU結晶沉積的無症狀高尿酸血症者。   

因血尿酸波動可導致痛風急性發作，大多數痛風指南均不建議在痛風急性發作期開始時使用降尿酸藥物，須在抗炎、鎮痛治療2周後再酌情使用。也有一些國外痛風指南提出，在足量抗炎、鎮痛藥應用下，允許在痛風急性期進行降尿酸治療，但該建議的依據來自小樣本的隨機對照研究，推薦級別弱，尚未被國內外學者普遍接受。如果在穩定的降尿酸治療過程中出現痛風急性發作，則無須停用降尿酸藥物，可同時進行抗炎、鎮痛治療。  

痛風患者降尿酸治療目標為血尿酸<360 μmol/L，並長期維持；若患者已出現痛風石、慢性痛風性關節炎或痛風性關節炎頻繁發作，降尿酸治療目標為血尿酸<300 μmol/L，直至痛風石完全溶解且關節炎頻繁發作症狀改善，可將治療目標改為血尿酸<360 μmol/L，並長期維持。   

因人體中正常範圍的尿酸有其重要的生理功能，血尿酸過低可能增加阿爾茨海默病、帕金森病等神經退行性疾病的風險。因此建議，降尿酸治療時血尿酸不低於180 μmol/L。   

降尿酸藥物的選擇需個體化。目前國內常用的降尿酸藥物包括抑制尿酸合成（別嘌醇和非布司他）和促進尿酸排洩（苯溴馬隆）兩類。別嘌醇和非布司他均是通過抑制黃嘌呤氧化酶活性，減少尿酸合成，從而降低血尿酸水平；而苯溴馬隆則通過抑制腎小管尿酸轉運蛋白-1，抑制腎小管尿酸重吸收而促進尿酸排洩，降低血尿酸水平。  

（1）別嘌醇：作為一線治療選擇。成人初始劑量50~100 mg/d，每4周左右監測血尿酸水平1次，未達標患者每次可遞增50~100 mg，最大劑量600 mg/d，分3次服用。腎功能不全患者需謹慎，起始劑量每日不超過1.5 mg/eGFR，緩慢增加劑量，嚴密監測皮膚改變及腎功能。eGFR 15~45 ml/min者推薦劑量為50~100 mg/d；eGFR<15 ml/min者禁用。由於HLA-B*5801基因陽性是應用別嘌醇發生不良反應的危險因素，建議如條件允許治療前進行HLA-B*5801基因檢測。  

（2）非布司他：初始劑量20~40 mg/d，每4周左右評估血尿酸，不達標者可逐漸遞增加量，最大劑量80 mg/d。輕中度腎功能不全（eGFR≥30 ml/min）者無須調整劑量，重度腎功能不全（eGFR<30 ml/min）者慎用。基於非布司他和別嘌醇用於合併心血管疾病的痛風患者的心血管安全性（CARES）研究，非布司他可能造成合併心血管疾病的痛風患者的死亡風險增加，雖然目前尚無定論，但對有心血管疾病病史或新發心血管疾病者，需謹慎使用並隨訪監測，警惕心血管血栓事件的發生。  

（3）苯溴馬隆：成人起始劑量25~50 mg/d，每4周左右監測血尿酸水平，若不達標，則緩慢遞增劑量至75 mg/d~100 mg/d。可用於輕中度腎功能異常或腎移植患者，eGFR 20~60 ml/min者推薦劑量不超過50 mg/d；eGFR<20 ml/min或尿酸性腎石症患者禁用。使用促尿酸排洩藥物期間，應多飲水以增加尿量，以免尿酸鹽濃度過高在尿液中生成尿酸結晶。   

（4）其他降尿酸藥物：對難治性痛風，其他藥物療效不佳或存在禁忌證，血液系統惡性腫瘤或放化療所致的急性血尿酸顯著升高，可考慮使用尿酸酶，包括拉布立酶（rasburicase）和普瑞凱希（pegloticase），目前國內均未上市，不建議將其作為一線用藥。  

新型降尿酸藥物RDEA594（lesinurad），通過抑制腎小管尿酸轉運蛋白-1和有機酸轉運子發揮作用，用於單一足量使用黃嘌呤氧化酶抑制劑仍不能達標的痛風患者，可與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯合使用。目前該藥尚未在國內上市。   

急性期治療原則是快速控制關節炎的症狀和疼痛。急性期應臥床休息，抬高患肢，最好在發作24 h內開始應用控制急性炎症的藥物。一線治療藥物有秋水仙鹼和非甾體抗炎藥，當存在治療禁忌或治療效果不佳時，也可考慮短期應用糖皮質激素抗炎治療。若單藥治療效果不佳，可選擇上述藥物聯合治療。   

對上述藥物不耐受或有禁忌時，國外也有應用白細胞介素-1（IL-1）受體拮抗劑作為二線痛風急性發作期的治療。目前無證據支持弱阿片類、阿片類止痛藥物對痛風急性發作有效。   

（1）秋水仙鹼：建議應用低劑量秋水仙鹼，首劑1 mg，此後0.5 mg、2次/d。最宜在痛風急性發作12 h內開始用藥，超過36 h療效明顯下降。eGFR 30~60 ml/min時，秋水仙鹼最大劑量0.5 mg/d；eGFR 15~30 ml/min時，秋水仙鹼最大劑量0.5 mg/2d；eGFR<15 ml/min或透析患者禁用。該藥可能造成胃腸道不良反應，如腹瀉、腹痛、噁心、嘔吐，同時可能出現肝、腎損害及骨髓抑制，應定期監測肝腎功能及血常規。使用強效P-糖蛋白和/或CYP3A4抑制劑（如環孢素或克拉黴素）的患者禁用秋水仙鹼。   

（2）非甾體抗炎藥：痛風急性發作應儘早應用足量非甾體抗炎藥的速效劑型，主要包括非特異性環氧化酶（COX）抑制劑和特異性COX-2抑制劑。非特異性COX抑制劑需注意消化道潰瘍、出血、穿孔等胃腸道風險；特異性COX-2抑制劑的胃腸道風險較非特異性COX抑制劑降低50%左右，但活動性消化道出血、穿孔仍是用藥禁忌。此外，非甾體抗炎藥也可出現腎損害，注意監測腎功能；腎功能異常的患者應充分水化，並監測腎功能，eGFR<30 ml/min且未行透析的患者不宜使用。特異性COX-2抑制劑還可能增加心血管事件發生的風險，高風險人群應用須謹慎。常用非甾體抗炎藥見表3。   

（3）糖皮質激素：主要用於急性痛風發作伴有全身症狀，或秋水仙鹼和非甾體抗炎藥無效或使用禁忌，或腎功能不全的患者。一般推薦潑尼松0.5 mg·kg-1·d-1連續用藥5~10 d停藥，或用藥2~5 d後逐漸減量，總療程7~10 d，不宜長期使用。若痛風急性發作累及大關節時，或口服治療效果差，可給予關節腔內或肌肉注射糖皮質激素，如複方倍他米松和曲安奈德，但需排除關節感染，並避免短期內反覆注射。應用糖皮質激素注意高血壓、高血糖、高血脂、水鈉瀦留、感染、胃腸道風險、骨質疏鬆等不良反應。   

降尿酸治療期間易導致反覆出現急性發作症狀，可給予預防治療。在初始降尿酸治療的3~6個月，口服小劑量秋水仙鹼0.5 mg，1~2次/d。當秋水仙鹼無效或存在用藥禁忌時，考慮低劑量非甾體抗炎藥作為預防性治療。上述兩藥使用存在禁忌或療效不佳時，也可應用小劑量潑尼松（5~10 mg/d）預防發作，但應注意糖皮質激素長期應用的副作用。  

本病預後相對良好，如果及早診斷並進行規範治療，大多數患者可正常工作生活。慢性期病變有一定的可逆性，長期規範達標治療可使痛風石縮小或消失，關節症狀和功能改善，相關腎病也可減輕。伴發高血壓、糖尿病、其他腎病及心血管疾病者預後欠佳。  

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來源：中華內科雜誌, 2020,59(06) : 421-426.