2020年5月3日訊 /
生物谷BIOON /——幾個世紀以來，大腦和身體之間的相互作用激發了科學家和哲學家的興趣。在古希臘，蓋倫(Galen)醫生將脾臟描述為黑膽汁的來源，人們認為黑膽汁分泌過多會導致憂鬱。現在，研究揭示了大腦和身體相互作用影響健康各個方面的複雜方式--從情緒到免疫功能。脾作為淋巴系統的一部分，有助於免疫防禦；該器官是免疫系統適應性分支中啟動反應所需活動的主要中樞，該分支負責處理針對特定致病因子的防禦。
脾是大腦自上而下控制的一個目標。近日來自清華大學
免疫學研究所祁海教授課題組、清華大學麥戈文腦科學研究所的鐘毅教授與上海科技大學胡霽教授課題組合作在Nature雜誌上發表文章，揭示了自頂向下控制調節適應性免疫系統的一個方面，將我們對腦脾聯繫的理解提升到了一個新的水平。
脾臟對免疫反應的貢獻主要發生在它的白髓區，來自身體其他地方的免疫細胞將抗原肽片段呈現給免疫細胞T細胞。如果T細胞與這種抗原結合併識別這種抗原，這可能表明存在異常細胞或外來入侵者，這就激活了T細胞，而T細胞反過來又激活了被稱為B細胞的免疫細胞。B細胞分化為漿細胞，漿細胞分泌針對所提供抗原的抗體，這些抗體被釋放到血液中以對抗感染。
大腦對抗體產生的控制.圖片來源 Nature
脾的活動是由自主神經系統控制的，自主神經系統是調節器官的神經系統的一部分。更具體地說，脾主要由自主神經系統的交感神經控制，它與"戰或逃"反應有關。然而，對於可能連接到脾臟自主神經系統以控制它，進而控制適應性免疫的大腦上遊區域，我們之前所知甚少。此前在小鼠身上進行的一項研究表明，刺激大腦的腹側被蓋區(腹側被蓋區是大腦獎勵迴路的一部分)，可以增強免疫反應和抵禦有害
細菌。
研究人員開發了一種手術技術，從老鼠的脾臟中移除神經。這主要排除了來自自主神經系統的輸入，並阻止了從大腦到脾臟的自上而下的控制。手術後，這些動物被注射了抗原。研究人員發現沒有切除神經的"假"手術的對照組小鼠產生了大量針對該抗原的漿細胞。在失去神經的小鼠中，這種現象沒有發生，這表明脾神經活動調節漿細胞的形成，從而調節適應性免疫。
研究人員研究了在這種情況下形成漿細胞可能需要哪些分子機制。他們研究了能夠結合神經遞質分子乙醯膽鹼的各種受體的表達，乙醯膽鹼是自主神經系統的關鍵信號元件。B細胞表達一種稱為菸鹼受體的乙醯膽鹼受體，研究人員指出了這種受體的蛋白亞基，包括一種名為Chrna9的受體可能是他們要找的分子。為了測試含Chrna9的菸鹼受體在漿細胞形成中的作用，研究人員將能產生免疫細胞的造血
幹細胞移植到經過去除自身造血
幹細胞治療的小鼠體內。當移植的
幹細胞來自缺乏Chrna9編碼基因的小鼠時，這些動物在注射抗原後產生的漿細胞比接受抗原注射和完整基因
幹細胞移植的動物少。這一結果表明，漿細胞的形成需要菸鹼受體的存在。
當一種被稱為CD4+ T細胞的T細胞被抗原識別激活時，它會分泌乙醯膽鹼來響應去甲腎上腺素。研究人員發現，這種T細胞充當了從脾神經釋放去甲腎上腺素到隨後依賴乙醯膽鹼的漿細胞形成之間的"中介"。
為了繪製連接脾臟和大腦的神經迴路圖，研究人員使用了一種被稱為逆行追蹤的方法，這種方法依賴於監測一種螢光蛋白的表達，這種蛋白是由一種可以在連接神經元的突觸間"跳躍"的病毒編碼的。這使得研究人員能夠追蹤脾臟中某個神經細胞的所有上遊輸入。研究人員由此確定了兩個關鍵的大腦區域(杏仁核和下丘腦室旁核)，它們包含連接到脾神經的神經元。這些區域是應對恐懼或威脅等心理壓力的主要中樞，它們在調節神經內分泌激素的分泌方面起著重要作用，例如通過一種叫做"下丘腦-垂體-腎上腺軸對稱"的途徑。
這兩個區域的一群神經細胞群釋放促腎上腺皮質激素，這種激素被認為在人體對壓力的反應中起著關鍵作用。為了確定促腎上腺皮質激素產生的神經元是否影響脾臟，研究人員使用一種稱為光
遺傳學的技術刺激這些神經元，並通過電生理記錄監測它們的放電情況來評估這是否影響脾臟神經的激活。這為腦脾連接提供了重要的功能證據，因為這種刺激增加了脾神經細胞的放電現象。研究人員還報告說，在抗原注射後，抑制或消除其中任意一個區域中產生促腎上腺皮質激素的神經元都會阻止漿細胞的形成。相反，神經元的激活刺激了這種漿細胞的形成。
雖然這些基於迴路的
實驗方法為腦脾軸的存在提供了關鍵的證據，但研究人員還需要使用適當的幹預手段來激活大腦中的"壓力中心"來測試他們的模型。然而，杏仁核中央核和室旁核的神經元在一個通路中起作用，這個通路使腎上腺在應激反應中分泌激素糖皮質激素，而糖皮質激素有潛在的免疫抑制作用。
圖片來源：Nature
因此，研究人員認為腎上腺分泌的糖皮質激素的濃度可能取決於壓力的嚴重程度。為了避免可能的糖皮質激素驅動的免疫抑制對抗體產生分析的幹擾，研究人員研究了放置在升高的透明平臺上的小鼠--這提供了一種行為情境，只導致適度的壓力。在注射抗原之後，這種情況--而不是另一種導致更嚴重壓力的情況--導致了抗原特異性抗體的產生。作者指出，這種抗體的產生取決於他們所描述的大腦迴路中產生促腎上腺皮質激素的神經元。
越來越多的證據表明，免疫系統失調在促進與神經、精神疾病相關的幾種行為方面起著自下而上的作用。這項最新研究提供了另一個方向的見解--大腦是如何自上而下地控制免疫系統功能的。未來的研究將需要調查這種特殊的腦脾迴路是否存在於人類。這項工作揭示了一種令人興奮的可能性，即激活大腦的某些區域(通過行為幹預或通過使用神經調節技術(如經顱磁刺激)的選擇性刺激)可以調節免疫系統。（生物谷Bioon.com）
參考資料：