Nature:阿爾茨海默病患者腦脊液驚現免疫T細胞

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在AD患者和模型動物腦內，小膠質及星形膠質細胞過度活化可引起炎症反應，進而造成神經元損傷。已有研究證實神經炎症在AD發病機制中起重要作用，但導致該病的真正元兇仍眾說紛紜。

近日，史丹福大學的研究人員在AD患者的腦脊液中發現了大量免疫T細胞！這些T細胞不僅徘徊於受損的神經元附近，與AD患者的認知障礙息息相關，同時還可識別一種常見的病毒——EB病毒。這些免疫T細胞是否就是AD的元兇呢？

傳統觀念認為血腦屏障阻斷了外周免疫細胞及體液免疫因子，但大腦並非是免疫豁免器官，大腦本身存在固有免疫系統，其中小膠質細胞是腦內的固有免疫細胞。腦內任何損傷、感染、神經變性均可刺激小膠質細胞由靜息態轉化成活化態，清除多餘、凋亡的神經元並及時修復損傷，實現腦神經元的重塑。但是，有研究證實Aβ類物質可通過與小膠質細胞相互作用調控炎症因子基因，引起促炎因子的合成和分泌增加，導致慢性炎症的發生。而小膠質細胞不能有效降解老年斑，反而對臨近神經元具有損傷作用，其活化後釋放的一系列炎症介質及其所致的神經炎症是顯著促進AD發展的重要因素。因此，神經炎症已經成為了AD藥物研究的重要靶點之一。

AD患者大腦中的TEMRA細胞擴增

因大腦的特殊構造，針對AD神經炎症的研究多集中於固有免疫上，適應性免疫自然少有人問津。但是，研究人員在多組患者和健康人的對照和分析後確認，在AD患者的大腦和腦脊液中，有一類CD8+記憶T細胞（TEMRA細胞）大量存在。TEMRA細胞在澱粉樣斑塊密集的組織和血管周圍，以及AD損傷的重災區——海馬區中的數量皆顯著多於對照組，而且其數量增加與AD患者的認知衰退程度顯著正相關。

研究人員指出，TEMRA細胞可在大腦中分泌炎性和細胞毒性分子，這些分子可破壞神經元功能，最終引發認知能力受損。體外實驗結果顯示，炎症分子的刺激可使AD患者的TEMRA細胞進一步活化，從而釋放更多的幹擾素-γ。這就形成了一個惡性循環，最終導致TEMRA細胞在腦部大量增殖，神經炎症大範圍爆發，患者認知功能大幅度下降，AD症狀避無可避。

研究人員證實了TEMRA細胞是AD患者大腦中主要擴增的T細胞，尤以海馬區的擴增情況最為嚴峻，而且這些T細胞不僅僅擅長「遠程攻擊」，「近身破壞」亦是其重要破壞手段。他們發現，TEMRA細胞可與神經元直接物理接觸，最終切斷神經元突起形成神經性突起，這種針對神經元的直接損傷也不容忽視。這種針對神經元「雙管齊下」的破壞，正是促進神經炎症發生發展的重要加速器。

那麼，TEMRA細胞是如何突破血腦屏障的重重包圍到達腦部的呢？研究人員發現克隆擴增的TEMRA細胞可與EB病毒產生的兩種抗原互相結合，這是否意味著EB病毒的存在是TEMRA細胞在大腦中聚集的誘因呢？研究人員謹慎地表示由於EB病毒的感染率較高，其在神經退行性變中的作用也尚未報導，因此二者的關係仍需進一步研究才能證明。

這項研究證實了免疫系統在AD發生發展中的重要作用，尤其是適應性免疫在神經炎症形成過程中的作用讓人耳目一新，為AD的診斷和幹預提供了更多新方法。這也為進一步確認AD元兇提供了一個嶄新的思考方向，假以時日，這個方向或許能成為解除AD患者痛苦的最佳契機，我們拭目以待。

參考文獻：

David Gate,et al.Clonally expanded CD8 T cells patrol the cerebrospinal fluid in Alzheimer’s disease.Nature (2020).