迄今最大規模阿爾茨海默病蛋白組學數據!《自然-醫學》發表重要...

▎藥明康德內容團隊編輯

權威學術期刊《自然-醫學》最新上線一篇有關阿爾茨海默病（AD）的重要論文。科學家們展開了迄今為止最大規模的AD蛋白質組學研究，以確定在這種疾病中起作用的蛋白質和生物學過程。這份研究數據，將為AD治療提供新的藥物開發靶點，也為及早發現AD提供檢測和診斷可用的生物標記物。

過去，科研人員投入了大量時間研究如何診斷和治療AD。然而，對於這種衰老相關的神經退行性疾病，人們對其真正病因一直沒有得出確切的解釋。根據以往對AD的理解，有不少療法集中於兩種蛋白，即病理性聚集在大腦中的β澱粉樣蛋白和tau蛋白。令人遺憾的是，這類在研療法的臨床試驗屢遭失敗，尚未能給廣大患者帶來有效幫助。

這讓科研人員們開始重新審視，還有哪些其他蛋白質在AD中起作用？它們是否可以提供新的藥物靶點？此次大規模蛋白質組學研究正可以為這些問題提供答案。

圖片來源：123RF

這項研究總共分析了2000多份人類大腦，以及近400份腦脊液。這些樣本既有來自於AD患者的，也有來自認知健康、正常衰老的個體，還包括了其他幾種神經退行性疾病的患者樣本。因此研究人員可以通過比較，找出AD特有的分子標記。

科學家們通過定量蛋白質組學的手段，測量了3000多種蛋白質的水平和表達模式。對大腦樣本的分析得出一項關鍵的發現：在與AD病理發生、臨床特徵等相關聯的幾組蛋白質中，與細胞糖代謝相關，以及與小膠質細胞、星形膠質有關的蛋白質，構成了與AD關聯最明顯的共表達模塊。而且，關係到AD遺傳風險的一些基因產物同樣包含在這個共表達模塊中，意味著這個模塊反映出的生物學過程是疾病過程的實際參與者。

對腦脊液的分析結果則進一步驗證了這組蛋白質與AD的密切關聯。在疾病早期階段，也就是，當患者的大腦有疾病跡象，但還沒有表現出認知衰退的症狀時，這個模塊中的大約20種蛋白質已經在腦脊液中出現增加。

▲對兩個隊列的腦脊液樣本做蛋白質定量分析，驗證與AD關聯顯著的蛋白質共表達模塊（圖片來源：參考資料[1]）

主要作者之一Madhav Thambisetty博士尤其關注大腦代謝葡萄糖的方式，他和同事們曾發現，大腦從葡萄糖中獲取能量的方式出現異常，與大腦中出現澱粉樣蛋白斑塊等典型病理變化有關，也與患者發生記憶喪失等症狀有關。「這項最新分析則告訴我們，這些蛋白質也可能作為液體中的生物標誌物，在疾病早期就提示疾病存在。」他說道。

從這些蛋白質的功能關係來看，控制糖代謝的蛋白質出現變化，會促使膠質細胞產生抗炎反應。研究人員在論文提出，「膠質細胞的生物學過程很有可能是AD病理發生的因果驅動因素」。

▲與AD關聯顯著的蛋白質共表達模塊包含了膠質細胞產生的多種抗炎因子（圖片來源：參考資料[1]）

「這項比較蛋白質組學大型研究，展現出AD發病過程中許多巨大的生物學變化，並且，為大腦能量代謝和神經炎症在疾病過程中的作用提供了新的認識。」美國國家衰老研究所（NIA）負責AD藥物靶標發現項目的Suzana Petanceska 博士指出，「這個項目的數據和分析，給眾多科研人員提供了豐富的來源，從中找出能夠治療和預防AD的新靶點，或是開發液體檢測可用的生物標記物。」

值得一提的是，目前已有一些研究工作開始聚焦大腦糖代謝和小膠質細胞。或許，我們離成功治療阿爾茨海默病並不遙遠了。