...發文,首次揭示小分子藥物識別阿爾茨海默病重要蛋白的結構基礎

2021-01-09 騰訊網

▎藥明康德內容團隊編輯

今日，頂尖學術期刊《細胞》刊登了來自施一公教授課題組的一篇最新論文。利用冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）技術，這支研究團隊揭示了人類γ分泌酶（γ-secretase）分別與多種小分子藥物相結合的原子結構，總體解析度達到2.6~3.1埃。

研究機構的新聞稱，這是「首次完整展現了γ分泌酶結合底物與藥物的全過程，為了解γ分泌酶活性調節機制提供了前所未有的精準藍圖」。由於γ分泌酶是一種與阿爾茨海默病相關的蛋白複合物，這項工作為指導新療法的發現提供了堅實的基礎。

γ分泌酶是由四種亞基組成的膜內蛋白複合物，會修剪嵌入細胞膜的其他蛋白質。在阿爾茨海默病的病理發生中，γ分泌酶已知能和其他酶一起，對澱粉樣蛋白的前體（APP）進行切割，產生β澱粉樣蛋白，後者則會聚集形成阿爾茨海默病的病理性蛋白沉積。

因此，開發γ分泌酶抑制劑（GSI）或活性調節劑（GSM），通過控制這種關鍵蛋白的切割活性來治療阿爾茨海默病，一度被人們寄予厚望。然而令人遺憾的是，過去這類嘗試在臨床試驗中遭遇失敗。更透徹地理解藥物對γ分泌酶的作用機制，對於設計和優化特異性更強、不良反應更小的候選藥物，無疑十分關鍵。

▲施一公教授課題組2019年發表在《科學》上的研究論文，揭示了人類γ分泌酶與APP結合的3D結構（圖片來源：參考資料[4]）

正如研究作者在論文中所指出的，這些小分子藥物如何靶向γ-分泌酶，一直以來並不清楚。為此，施一公教授團隊在過去幾年裡，為闡述γ分泌酶的結構及其相關機理方面做出多項重要工作。

此次研究中，研究團隊選擇了3種抑制劑和1種調節劑，深入探索它們與人類γ-分泌酶相結合的結構基礎。其中2種是進入臨床試驗候選的小分子抑制劑，分別是semagacestat（臨床3期試驗已終止）和avagacestat（臨床2期試驗終止），另1種抑制劑L685,458則屬於過渡態類似物，還有1種是經典的活性調節劑E2012。

▲本研究示意圖，展示了四種小分子藥物結合γ分泌酶的詳細結構（圖片來源：參考資料[1]）

通過冷凍電鏡獲得的高解析度結構數據，我們看清了這4種小分子藥物與γ分泌酶作用的結合特徵。研究人員發現，三種GSI在γ分泌酶的活性亞基PS1上都佔據著相同的大體位置，並與APP或另一種底物Notch結合γ分泌酶形成的β-strand位置一致。

與此同時，研究人員也注意到不同類型的GSI在結合γ分泌酶時各自的特點，例如其中semagacestat阻礙底物募集的特點，研究人員認為，「既成功揭示了這種小分子藥物抑制γ分泌酶活性的機制，也一目了然地說明了它產生不良反應的機制」。而L685,458則可以直接與PS1的兩個天冬氨酸催化亞基相互作用，與兩種非過渡態類似物抑制劑不同。

此外，研究人員還發現，γ分泌酶活性調節劑E2012結合的則是細胞膜外側的別構調節位點，為其作用機制提供了可能的解釋。這也是首次揭示γ分泌酶結合GSM的位點。

▲與阿爾茨海默病相關的膜蛋白結構與功能是施一公教授的重點研究方向之一（圖片來源：清華大學結構生物學高精尖創新中心）

在論文摘要的最後，研究人員總結道：「結構分析揭示出了一組γ分泌酶抑制劑和調節劑的識別異同點，這將為開發下一代底物特異性抑制劑提供指導。」

我們期待，科學家們能早日找到攻克阿爾茨海默病的方法，造福人類。

參考資料

[1] Guanghui Yang et al., (2020) Structural basis of γ-secretase inhibition and modulation by small molecule drugs. Cell. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.11.049

[2] Avagacestat. Retrieved Dec. 29, 2020, from https://www.alzforum.org/therapeutics/avagacestat

[3] Semagacestat. Retrieved Dec. 29, 2020, from Dec. 29, 2020, from https://www.alzforum.org/therapeutics/semagacestat

[4]Rui Zhou et al., (2019) Recognition of the amyloid precursorprotein by human γ-secretase. doi: 10.1126/science.aaw0930

[5] 科研成果|施一公研究組首次報導γ-分泌酶抑制劑和調節劑的分子機制。Retrieved Dec. 29, 2020, from 結構生物學高精尖創新中心

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