3D列印假體在脊柱腫瘤切除後脊柱重建中的應用

作者：鄭州大學附屬腫瘤醫院骨軟組織科   李柘黃

 

對於良性侵襲性、惡性原發脊柱腫瘤以及孤立的轉移脊柱腫瘤，椎體切除術，尤其是椎體整塊切除術是有效的外科治療手段。手術除了需遵循規範的腫瘤切除原則外，還需要複雜的生物力學重建以維持脊柱的穩定和功能。隨著手術技術的發展，放療、化療、靶向治療等輔助治療手段的進步，脊柱腫瘤的治療效果不斷提高，患者的生存期不斷延長，對內固定的可靠程度提出更高的要求。近年來，隨著3D列印技術在醫療領域的快速發展，3D列印假體展現出了獨特的優勢。筆者就3D列印假體在脊柱腫瘤切除後脊柱重建中的應用做一綜述，報告如下。

傳統脊柱重建的方式

傳統脊柱重建的方式主要有支撐骨移植物和預製假體置換裝置。支撐骨移植物包括自體支撐骨移植物和同種異體支撐骨移植物，其優點是在植骨塊與植骨床的接觸點可實現直接的生物融合。在術後隨訪時影像學上骨移植物沒有金屬偽影，不會對融合的評估和腫瘤復發的監測產生幹擾。帶血管的自體支撐骨移植物在四肢腫瘤切除後的結構重建中應用廣泛，效果可靠。但在脊柱腫瘤切除後脊柱重建中其應用並不普遍，原因包括手術時間長、多團隊協作難度高、潛在的重建區和供區併發症風險等。同種異體支撐骨移植物的最大局限性是其相對不易獲取，且可能造成疾病的傳播，再加上一些國家地區文化、信仰等方面的原因，限制了其應用。

預製假體置換裝置（如多孔鈦網、自膨式鈦網、聚醚醚酮融合器等）屬於批量生產的醫療器械，使用便捷，具有多種形狀和尺寸，在我國獲得了廣泛的臨床應用。大部分預製假體置換裝置無法直接和宿主骨融合，需要填充顆粒自體或異體骨。顆粒自體骨可以從髂骨或切口範圍內健康骨組織獲取，較取血管化自體腓骨而言供區併發症發生率更低，技術更為簡便。其內部填充的植骨通過爬行替換最終融合的過程較為緩慢，需要經歷緩慢的血管生成、吸收和死骨替換，在短節段脊柱重建中其效果也值得信賴。在脊柱腫瘤切除後脊柱重建中，金屬材質融合器最大的缺點是會干擾MRI或CT等影像學檢查，不利於腫瘤復發的監測。多孔鈦網是應用最為廣泛的預製假體置換裝置。碳纖維融合器在腫瘤手術結構重建中具有獨特優勢，碳材料對術後影像檢查的幹擾小，融合率也較為理想，其主要的缺點是價格較為昂貴。自膨式鈦網可以在術中靈活調節結構重建高度，適應骨缺損形態，矯正矢狀面序列，維持椎體高度。尤其是對既往已經行後方固定，脊柱較為僵硬的患者更適用。其缺點是所能填充的植骨量有限，在撐開後顯得相對不足，且不適用於長節段脊柱重建。脊柱腫瘤椎體切除術後釘棒系統內固定失敗的發生率約為0~40%，發生內固定失敗的平均時間約為術後23~41.8個月。Matsumoto等報導15例全脊椎整塊切除的患者中6例（40%）發生內固定失敗，平均內固定失敗時間為術後28.3個月，其中連接棒斷裂3例，連接棒和鈦網同時斷裂1例，單純鈦網斷裂伴螺釘拔出1例，鈦網沉降致終板骨折1例。Sciubba等報導23例腰椎全脊椎整塊切除患者中9例（39.1%）發生內固定失敗，中位內固定失敗時間為23個月，脊柱後方結構重建採用釘棒系統，4例還輔以自體腓骨，脊柱前方結構重建採用的方式為可膨脹式鈦網和聚醚醚酮融合器，10例還輔以鋼板螺釘。Boriani等採用釘棒系統進行脊柱後方結構重建，碳纖維融合器行脊柱前方結構重建，134例整塊切除患者中10例（7%）發生內固定失敗，全部位於後方。Yanamadala等採用帶血管腓骨結合釘棒、釘板系統重建16例脊柱脊索瘤和軟骨肉瘤整塊切除患者，其中2例術後6個月內死亡，1例失訪，剩餘13例患者平均隨訪時間32個月，術後6個月隨訪時，4例（31%）植骨未融合，4例（31%）移植物下沉大於2mm，共4例（31%）發生內固定失敗。1例患者出現了取骨處慢性深靜脈血栓。Houdek等報導了24例採用帶血管腓骨重建脊柱、骨盆腫瘤切除後的骨缺損，整體融合率為86%，平均融合時間為術後7個月，內固定失敗4例，移植物骨折3例，取骨區併發症2例，包括腓總神經損傷和切口癒合不良。

3D列印技術的特點

3D列印也被稱為「增材製造」或「快速成型」，是指在計算機輔助設計下，以數字模型文件為基礎，運用粉末狀金屬（包括Ti6Al4V、鈷鉻合金和不鏽鋼粉末）或塑料等可粘合材料，通過在二維平面上逐層列印的方式來構造三維物體的技術，它對傳統工藝流程、生產模式、產業鏈組合產生了深刻的影響，是製造業具有代表性的顛覆性技術之一。3D列印在醫學中的應用也日漸廣泛深入，不斷發揮創新性效用，如解剖模型製作、醫療器械開發生產、組織工程支架構建等。為了生成3D列印產物，通常會從CT或MRI獲取原始成像數據，並將其保存為醫學數據成像和通信（DICOM）文件格式。數據由3D建模軟體處理，生成數字計算機輔助設計（CAD）模型。數字3D模型被保存為標準鑲嵌語言（STL）文件格式，由無數分割為2D層面的數據構成。在分割為2D層面的數據中分離選取感興趣的解剖區域並生成該區域的「表面網格」，最終堆疊為模板結構（例如單個目標脊椎）。最終將可被3D列印控制系統讀取的STL文件導入並進行模型生產。實際中可供選擇的3D列印技術和材料有很多，在醫學領域，最常用的3D列印技術包括立體光刻（SLA）、選擇性雷射燒結（SLS）、選擇性雷射熔融（SLM）、電子束熔融（EBM）和直接金屬雷射燒結（DMLS）。SLA採用特定波長與強度的雷射聚焦到光固化材料表面，使之由點到線，由線到面順序凝固，完成一個層面的繪圖作業，然後升降臺在垂直方向移動一個層片的高度，再固化另一個層面。這樣層層疊加，構成一個三維實體。SLA是第一種獲得專利的3D列印技術，並廣泛用於各種醫療領域。SLA印表機可以生產出具有光潔度的物體，但是光敏聚合物建築材料相對昂貴。在SLS中，高能雷射束會產生局部熱源，部分熔化粉末材料並將其融合成所需的微結構。熱源一次融合一層，直到生成三維結構。在SLS中可以使用多種原材料，其中最為流行的是金屬合金和陶瓷，SLS技術具有很高的精度，可以列印小至0.5mm的物體。但是由於粉末材料的半熔融狀態，SLS的最終產品具有粗糙、磨蝕的表面和微孔的內部結構，因此其產品往往需要更多的後處理。SLM和DMLS也使用高能雷射束，而EBM列印過程需要高能電子束和真空環境。DMLS與SLS類似，但僅使用金屬合金。與SLS和DMLS相比，SLM和EBM將原材料完全融化，因此不需要太多的後處理。此外，SLM和EBM主要使用金屬合金和陶瓷。在脊柱外科手術中，SLM、EBM和DMLS主要用於生產術中使用的醫療器械。

3D列印技術在脊柱腫瘤切除後脊柱重建的臨床報導

上頸椎解剖結構特殊，生物力學複雜，處於脊柱運動的結合部位。傳統的前方結構重建方式由於和相鄰骨界面接觸面積小，應力集中而缺乏即刻穩定性；同時由於即刻穩定性的不足和對植骨融合要求高，內固定相關併發症如沉降、移位、不融合等並不罕見。世界首例3D列印人工椎體臨床應用的報導由北京大學第三醫院發表於2016年1月，12歲樞椎椎體尤文肉瘤患者，假體頭端採用了翼狀結構以連接C1的側塊關節面，假體尾端的形態與C3椎體上終板匹配。基於患者解剖形態特徵的設計可以使個體化的人工椎體與鄰近椎體之間的接觸面積最大化，從而最大程度地提供穩定性。假體和前方固定螺釘通道整合在一起，實現了「自穩」固定。同時在前期動物實驗的基礎上設定的微結構參數可以較好實現骨整合，避免了植骨的必要以及相關併發症的發生。由於3D列印人工椎體良好的穩定性，患者術後僅需佩戴無創支具，而無需頭環背心固定，減輕了患者的痛苦和護理難度。此後於2020年5月又報導了包含9例樞椎原發腫瘤患者的系列研究，在平均28.6個月的隨訪中無內固定相關併發症，均觀察到假體骨整合現象。上海長徵醫院肖建如團隊於2019年11月報導了7例累及C1~C2和C1~C3的上頸椎腫瘤切除後3D列印假體重建的病例，假體頭端匹配枕骨髁形態，尾端匹配下位椎體上終板形態，在術後平均14.8個月的隨訪中，無內固定相關併發症。在胸腰椎腫瘤方面，義大利的Girolami等於2018年7月報導了13例胸腰椎腫瘤全脊椎整塊切除後脊柱結構重建的病例，在平均10個月的隨訪內，1例因局部復發取出內固定，1例因遠端進行性後凸行翻修術。2020年2月，天津醫院苗軍團隊對比了21例採用3D列印人工椎體進行脊柱結構重建的胸腰椎全脊椎切除患者和採用鈦網植入同種異體骨進行脊柱結構重建的12例患者，平均隨訪時間10.9個月，鈦網重建患者中5例（41.7%）出現鈦網下沉，4例（33.3%）患者出現後方椎弓根螺釘鬆動；21例使用3D列印人工椎體重建的患者均未出現假體下沉、椎弓根螺釘鬆動表現。2020年3月，西京醫院郭徵團隊報導了全椎體切除術後採用3D列印個體化人工椎體行脊柱結構重建的15例腫瘤患者，其中胸腰椎腫瘤患者12例，假體為多孔結構，中空植骨，平均隨訪時間23.2個月，術後3個月時人工椎體與鄰近椎體已有初步的骨癒合；術後12個月時人工椎體和鄰近椎體有大量骨連接形成，形成骨整合；術後24個月時可見人工椎體與鄰近椎體骨整合更加確實，在隨訪期內人工椎體無鬆動移位，內固定無斷裂失效。

骶骨腫瘤全骶骨切除後的傳統脊柱重建方式包括脊柱骨盆固定，後方骨盆環固定和脊柱前方固定，但都有令人不夠滿意之處，並存在爭議。北京大學人民醫院郭衛團隊於2017年7月報導了1例全骶骨整塊切除後應用3D列印假椎體重建的報導，假體的多孔界面和腰椎、雙側髂骨相連，既可提供理想的前方支撐，又可通過界面骨整合實現長期穩定，術後8個月時1枚固定螺釘斷裂但無症狀，未影響整體穩定。此後又於2019年發表了32例全骶骨切除後3D列印假體結構重建和傳統結構重建的回顧性對照研究，結果顯示3D列印假體結構重建具有更好的脊柱骨盆穩定性，更長的假體留存時間。

3D列印技術在脊柱腫瘤切除後脊柱重建中的優勢

通過眾多研究，雖然3D列印技術在脊柱重建的應用仍然存在有待進一步改進之處，但其臨床適用性獲得了基本的認可，較傳統結構重建方式體現出了獨特的優勢。首先，對骨缺損尤其是大段骨缺損的結構重建較傳統結構重建方式更加簡便可行。選擇定製化3D列印假體對骨缺損進行結構重建，雖然術前需要時間採集薄層CT數據並由相關機構生產假體，但是在術中操作時，缺較傳統結構重建方式可以更為便捷省時，同時可以避免額外的取骨創傷和潛在併發症風險。如果採用鈦網填充顆粒狀自體骨進行結構重建，需要額外行髂骨取骨術，存在著取骨區感染、血腫、積液、慢性疼痛、骨折、瘢痕增生等併發症風險。切取帶血管蒂腓骨並在移植部位重新進行血管吻合的操作往往還需要四肢創傷專業醫生和血管外科專業醫生的協助，增加了人力成本。相關併發症包括腓總神經損傷，下肢靜脈血栓形成，吻合血管出血、栓塞等。其次，3D列印假體可以做到和骨缺損的適形匹配。由於其外形是通過計算機輔助設計的，可以比較精確地匹配個體病例的骨缺損形態，相對傳統結構重建方式而言，它可以提供更大的接觸面積，更符合生物力學特性，也降低了假體沉降發生率。

另外，假體的設計靈活多變，更加個體化。對於脊柱腫瘤病例而言，不同病例之間的脊柱結構重建需求差異較其他脊柱疾患更大，腫瘤切取的入路及組合多樣，從不同入路完成假體固定的要求豐富，3D列印假體的設計能在遵循一個整體設計原則和常規設計模板的基礎上便捷地做出一些調整，從而與具體手術方案密切結合，有利於手術計劃的順利實施。比如對於從後方放置假體的病例，可以設計假體和後方釘棒系統的連接裝置；對於從前路放置假體的病例，可以設計假體和相鄰椎體之間的固定裝置。這些裝置進一步提升了假體的即刻穩定性，可以實現術後的早期活動。當然需要特別強調的是，靈活的設計需要符合各國食品藥品部門關於定製式醫療器械的相關監督管理規定，符合倫理審批手續和流程。對於創新性的設計，有必要及時申請專利進行智慧財產權保護。最後，3D列印假體的微孔結構可以通過骨整合而實現重建脊柱的長期穩定。鈦金屬微孔結構的骨誘導和骨整合特性已經在基礎實驗中得到了證實，但在臨床應用中可能受多種因素影響，包括解剖部位，手術準備，生物力學負荷，3D列印設備的技術細節，假體微孔結構參數，處理工藝等。部分研究中所使用的假體仍然需要在中央填充自體骨或同種異體骨以實現最終融合，但對於工藝可靠的假體，單純依靠金屬和骨界面的骨整合也可以實現脊柱的長期穩定。

3D列印技術在脊柱腫瘤切除後脊柱重建中的不足

首先，脊柱結構重建計劃具有不可變更性。對於擬採用3D列印假體進行脊柱結構重建的患者，實際手術中腫瘤切除方案必須嚴格按照術前計劃進行，否則即使輕度的計劃變更也會有可能造成整個假體安放出現不可預計的偏差。尤其是假體的設計、列印需要一定時間，在此期間存在腫瘤進展需要增加切除範圍，椎體壓縮繼發脊柱曲度改變等不確定因素。多篇文獻都強調了需要在模擬的患者解剖模型上進行預安裝，以確認最終的手術計劃。Girolami等認為，對於採用定製化假體的患者，最好同時準備傳統結構重建方式作為特殊情況的備用選擇。其次，假體的製備過程存在技術門檻和成本。患者影像學信息的提取，假體設計、列印過程需要專業的技術團隊和一定的準備時間，同時在準備過程中需要密切和頻繁的醫工溝通協作。為了防止預定手術計劃、假體列印和術中實際情況的偏差，多篇文獻都報導術前準備多個型號的假體以保證順利安裝，在一例C2~C4轉移性甲狀腺乳頭狀癌行全脊椎切除的病例報導中，為了防止腫瘤的進展和術中計劃變更，該手術團隊甚至準備了多達32個不同解剖參數的假體。

最後，仍然需要更為確切直接的判定假體與骨之間實現整合的證據。在動物實驗中可通過對離體標本進行micro-CT和組織切片予以證實，但在臨床隨訪中，尚缺乏合適的方法予以直接證實在微孔結構內實現了確切的骨長入，雖然部分研究在術後CT或X線檢查中觀察到了3D列印假體和骨接觸面周圍的新生骨現象。

總結及展望

脊柱腫瘤切除後的脊柱重建是具有挑戰性的課題，採用傳統脊柱結構重建方式內固定相關併發症並不罕見。3D列印技術的發展為脊柱重建帶來了新的選擇方案。目前發表的文獻顯示，應用定製化3D列印假體對脊柱骨缺損進行結構重建，尤其是大段骨缺損，技術上更可靠便捷，假體形態與解剖結構更契合，並可以靈活地設計針對具體病例設計個體化的輔助固定裝置，提高了即刻穩定性，又可實現與相鄰骨的直接整合，提供長期穩定性。在未來的研究中，針對3D列印這一新興的技術，需要更多研究中心參與的樣本量更大，隨訪時間更長，證據等級更高的臨床研究對其予以評價。在假體設計、加工、生產環節可以進一步完善、優化、升級。需要統一的技術標準對其臨床應用做出規範。在脊柱腫瘤領域，未來3D列印假體的應用潛力還有：通過各種工藝對假體粗糙表明進行特殊處理，增加骨誘導活性和骨整合能力；以3D列印微孔結構為載體，加入具有抗腫瘤活性的藥物，起到局部化療，降低腫瘤局部復發的作用。

來源：中國脊柱脊髓雜誌2020年第30卷第9期

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