合理使用抗腫瘤藥物，延長惡性腫瘤患者的生存時間、提高生活質量，成為醫師與藥師面臨的共同話題。由中國藥理學會開展的「腫瘤藥物合理用藥全國巡講第二期」於2020年5月26日下午順利召開。各位學術專家相約一起，進行學習與交流，促進臨床合理用藥技術水平提升。
本次巡講由
哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍教授、哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院董梅教授主持，中日友好醫院張相林教授、華西醫院循證醫學中心康德英教授、上海交通大學附屬瑞金醫院沈志祥教授、吉林大學附屬第一醫院宋燕青教授分別進行了演講。
重點內容· 對生物類似藥實施TDM是用藥安全的保障，專科藥師需參與全程，責任重大
· 生物類似藥臨床數據，需要嚴謹解讀，呈現客觀事實
· 生物類似藥與原研藥相似不相同，臨床實踐需謹慎，尚需長期的真實世界經驗積累
會議首先由董梅教授致辭並表示希望各位專家能從不同角度探討腫瘤領域的合理用藥問題，也希望通過本次巡講能讓臨床腫瘤用藥更為規範化。
TDM，抗腫瘤生物類似藥用藥安全的保障
藥物專家張相林教授首先對《抗腫瘤生物類似藥治療藥物監測藥學專家共識》（以下簡稱《共識》）進行了解讀。
張相林 教授
主任藥師，碩士生導師
中日友好醫院藥學部原主任
中日友好醫院臨床試驗機構副主任
中國藥理學會常務理事、CTDM-GP項目負責人
中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會榮譽主任委員
中國藥師協會（治療藥物監測藥師分會）主任委員
北京藥師協會（治療藥物監測藥師分會）主任委員
中國健康促進基金會醫藥知識管理專項基金委員會副主任委員
國家腫瘤質控中心藥事質控專家委員會副主任委員
中華中醫藥學會醫院藥學專業委員會常務委員
抗腫瘤生物類似藥的藥代動力學的個體間差異較大；而且藥理複雜、在患者個體內及個體間也具有差異性，加之缺乏真實世界證據，僅根據相關說明書和指南的規定方案可能難以保障生物類似藥有效、安全使用，生物類似藥的使用經驗仍需積累。
專家評語： 治療藥物監測（TDM）是生物類似藥用藥安全的必要技術保障。
抗腫瘤生物類似藥的監測方案需要個體化制定，這其中專科藥師的作用至關重要，專科藥師必須參與TDM全程。首先，藥師需要根據患者情況進行用藥評估，患者用藥應符合藥品說明書，適應症「外推」用藥需謹慎；其次，初始轉換用藥時，應由藥師制定風險管控計劃監管相關風險。生物類似藥與原研藥的用藥方案比對、ADR比對等也應由藥師實施目標監測。
專家評語：專科藥師的管控計劃是生物類似藥使用、監管的前提和門檻。
抗腫瘤生物類似藥治療方案的確立和調整也要求個體化。應檢測藥物相關基因及基因多態性、考慮患者體重指數制定初始治療方案及其劑量。生物類似藥治療方案的調整應根據患者的PK/PD特徵進行，並將血清藥物濃度、抗藥抗體（ADA）血清濃度作為常規監測。
專家總結：如今多個抗腫瘤生物類似藥上市，臨床對其規範化的使用需求巨大。《共識》有助於規範化生物類似藥的藥物監測，務實推進個體化策略，從藥學技術上尋找合理使用的方法，為臨床治療提供積極支持。
循證！生物類似藥的基石
循證醫學專家康德英教授隨後就生物類似藥研發與技術評價進行了介紹。
康德英 教授
華西醫院循證醫學中心研究員，研究生導師
中華醫學會臨床流行病學與循證醫學分會常委
四川省臨床流行病學專委會副主委
世中聯療效評價委員會常務理事
四川省預防醫學會婦科腫瘤預防與控制專委會常委
中華醫學會結核病分會臨床流行病學與循證醫學委員
全球生物類似藥研發熱潮湧動，各大藥品監管機構對其上市申請的管控非常嚴苛，對原研藥與生物類似藥的互換也仍持謹慎態度，多數監管機構未批准原研藥和生物類似藥互換。
專家評語：生物類似藥需嚴格管控，謹慎互換。
國內生物類似藥的研發之路步步驚心：由於生物製劑內在、外在的複雜性，生物類似藥無法做到與原研藥百分之百相同；基於無法完全相同的難題，生物類似藥的驗證之路也更具挑戰性，首先要通過藥學比對，其次要看生物等效比對，在此基礎上進行臨床藥效比對。生物類似藥獲批的關鍵——III期臨床試驗，需要PICOS要素（「敏感」人群、治療方案、最佳臨床終點及設計方案）設計科學合理以及統計分析恰當。
以HLX01 III期臨床試驗為例，納入的研究人群為DLBCL，而這類患者在原研藥的適應症中「敏感性」最低；該研究原研藥與生物類似藥都聯合了CHOP方案，既往資料證實CHOP方案對6周ORR貢獻更大，但該研究未表明兩組之間CHOP方案的貢獻是否可比；該研究採用了ORR作為主要研究終點，但ORR並不算敏感指標，如今抗CD20單抗新藥多採用更為敏感的OS、PFS作為研究終點；該研究顯示，原研藥與生物類似藥的ADA陽性事件發生率無顯著統計學差異，隨訪時間為每2個月一次。
綜上所述，HLX01上市前的III期臨床研究遺留了諸多問題，這也導致其上市後仍面臨諸多挑戰：長期免疫原性是否會降低療效或增加安全性事件？在原研藥「敏感」人群中的效果如何，是否等效？主要研究終點6周ORR能否轉換為OS等效？能否與原研藥互換？在其他的適應症中效果如何？「外推」能否同樣有效？
由此可見，國內生物類似藥應用於臨床還存在諸多懸而未決的缺陷，如原研藥與生物類似藥具體相似標準的設定、Ia期研究大劑量的安全性及Ib期研究的設計問題、III期研究的主要研究終點及等效界值設置等問題。國內生物類似藥研究應該在嚴格監測下向真實世界邁進，用更多患者更長時間的真實世界循證證據補充和完善RCT研究未解決的問題或短板。
專家評語：生物類似藥在臨床研究上療效和安全性的相似性結果解讀需嚴謹。循證是生物類似藥研發和技術評價（包括上市前及上市後）的基石。
相似不相同，生物類似藥臨床實踐需謹慎對待
臨床專家沈志祥教授隨後分享了生物類似藥在臨床實踐中的相關問題及其引發的思考。
沈志祥 教授
主任醫師，博士生導師
上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科前主任
中華醫學會全國血液病學會前主任委員
《中華血液學雜誌》副總主編
《中華醫學雜誌（英文版）》等多種雜誌編委
獲國家自然科學二等獎、科技進步獎三等獎
生物製劑分子量大、四級結構複雜多變，來源為活體細胞，對生產環境敏感，這些內在、外在的複雜性意味著生物類似藥不可能精確複製，這也進一步引發生物類似藥的四大臨床挑戰：適應症「外推」、生物類似藥的互換、免疫原性和真實世界經驗積累。
適應症「外推」需要個案化考慮，具體問題具體分析，適應症「外推」必須具有充分的證據支持，同時也存在一定安全隱患，需要謹慎考慮和合理選擇。
生物類似藥的互換需從生物角度、臨床療效及安全性角度充分考慮，而且需要額外的研究數據驗證，但目前原研藥與生物類似藥之間轉換用藥的相關數據相對缺乏，也無不同生物類似藥之間轉換用藥的臨床數據。
此外，所有生物製劑都存在免疫原性，它與生物製劑的療效和安全性密切相關。但目前免疫原性的臨床檢測實踐缺乏配合和統一的方法。雖然目前尚無證據顯示原研藥與生物類似藥轉換用藥本身會引起免疫原性問題，但目前在臨床使用中的相關經驗仍然非常有限。而且，原研藥與生物類似藥自動替換會造成多次轉換使用，不利於藥品追溯，而藥品追溯是嚴格藥物警戒過程中確保患者安全性的必備條件。因此，需要專科藥師或臨床醫師共同制定風險管控計劃，監管生物類似藥臨床應用中的潛在風險。
此外，生物類似藥真實世界研究數據有限，需積累長期數據。同時生物類似藥上市時間較短，需謹慎使用並加強監測。
專家評語：生物類似藥性質複雜，與原研藥相似不相同。生物類似藥尚需長期的真實世界經驗積累，許多臨床實踐問題需謹慎對待，亟待規範的監測，臨床、藥學的緊密配合，以便為患者提供個體化的精準治療。
腫瘤藥師藥學服務實踐，助力臨床治療工作實施
藥學專家宋燕青教授對腫瘤藥師的藥物服務實踐——腫瘤藥物治療管理專業組織進行了解析。
宋燕青 教授
博士、副主任藥師
吉林大學藥學院副教授
中華醫學會腸外腸內營養學分會藥學協作組委員
中國藥師協會腫瘤專科藥師分會副主任委員
中國心胸血管麻醉學會心血管藥學分會常務委員
中國抗癌協會第一屆腫瘤臨床藥學專業委員會常務委員
國家腫瘤質控中心藥事質控專家委員會委員
中國藥學會科學傳播專業委員會委員
海峽兩岸醫藥衛生交流協會醫院藥學專業委員會委員
中國藥理學會治療藥物監測研究（TDM）專業委員會委員
中國醫院品管圈聯盟藥事藥物專業委員會委員
國家衛生計生委腦卒中防治工程專家委員會合理用藥專業委員會委員
中國健康促進基金會醫藥知識管理專項基金專家委員會委員
腫瘤疾病併發症較多，治療方案要求全面細緻，而且腫瘤疾病治療過程中聯合用藥較多，需要對不良反應保持更高的關注度。此外，腫瘤患者需要循環入院，密切的隨訪工作尤為重要。以上均是藥師發揮技術優勢的實踐點。
腫瘤藥物治療管理專業組織由取得國家專科臨床藥師資格的專科藥師和醫院自培的全科藥師組成。全科藥師和專科藥師協同工作，對患者入院、在院、出院和出院以後的隨訪四個過程進行管理。
在患者入院制定化療方案時，藥師不僅要關注與醫生溝通的內容，同時還要關注藥物使用過程中的影響因素（給藥途徑、給藥時間、藥物的理化性質等），並根據影響因素確定給藥順序。通過臨床溝通進行預處理，規避不良反應。此外，化療前藥師還需要對患者進行宣教，告知患者服用藥物的方式、時間以及化療前生活方式的注意事項。
在患者出院後，藥師需要對患者進行相關的出院指導。在隨訪的過程中關注患者的依從性、安全性，在規律性複查的同時對不良反應進行收集。
腫瘤藥物治療管理專業組織已經在真實病例中發揮出了積極有效的幹預作用，有效規避了不必要的不良反應的發生。經過多次藥師服務實踐，收效頗豐：通過藥師的積極幹預，患者的依從性明顯提升，不良反應的統計更加完善，患者治療過程中3/4級不良反應的發生率呈下降趨勢。
專家評語：藥師必須要滲透到患者的治療管理全過程中，通過及時的幹預為患者帶來更多獲益。
馬軍教授在共識會最後進行了總結陳詞，由藥學、臨床、循證醫學組成的跨學科專家團隊，從不同的維度闡述和分析了《共識》給臨床、藥學帶來的思考，並對腫瘤患者用藥的安全性和有效性進行綜合評估，推動了整個大分子生物藥物的規範使用。本次共識會也將進一步推進生物類似藥真實世界研究的切實落成，多學科專家攜手為生物類似藥的循證證據添磚加瓦。同時，《共識》將在全國展開更多網絡解讀，更好地推動大分子生物製劑在腫瘤領域的規範使用。