近年來，抗菌藥物不合理使用，使得細菌耐藥問題越來越嚴重，特別是多重耐藥（MDR）菌出現，尤其是對碳青黴烯類抗菌藥物的耐藥問題，已成為威脅全球公共衛生健康的重要問題之一。
目前尚無新的針對性抗菌藥物被研發，而多黏菌素作為最後一道防線用於臨床上MDR革蘭陰性菌感染的治療，使其再度成為世界關注的焦點。然而，2015年我國首次報導質粒介導的多黏菌素耐藥基因mcr-1出現，引起全球轟動，亦對臨床感染性疾病的治療提出了巨大挑戰。
一、多黏菌素作用機制
多粘菌素的抗菌作用機制尚存在爭議，基於其生物物理研究已提出多種模型。目前公認其抗菌作用機制分兩個階段：首先，在液體環境下，帶正電荷的多粘菌素與外膜（outermembrane，OM）上帶負電荷類脂 A 發生靜電結合，導致外膜膨脹；隨後，通過「自促攝取」機制透過外膜，破壞細胞膜磷脂雙層的物理完整性，導致滲透失衡，使細胞內的核苷酸、胺基酸、磷酸鹽等重要成分外漏，抑制細菌的生長或導致細菌死亡。
二、多黏菌素耐藥機制
1、染色體介導的多黏菌素耐藥
革蘭氏陰性菌對多黏菌素的耐藥分為先天性耐藥和獲得性耐藥。多黏菌素 B 和多黏菌素E存在交叉耐藥，以往的研究發現，多黏菌素的耐藥機制主要由染色體介導產生（見圖2 [9]）。
（1）脂多糖修飾（lipopolysaccharide modifications）是革蘭陰性菌對多黏菌素主要耐藥機制（見圖3）。帶正電荷的4-氨基-4-去氧-L-阿拉伯糖（4-amino-4-deoxy-L-arabinose，L-Ara4N）或磷酸乙醇胺（ phosphoethanolamine ，PEtN）修飾脂質 A 帶負電荷的磷酸基團，前者強於後者，使脂多糖表面總淨負電荷減少，從而降低多黏菌素與細菌外膜的靜電作用，減弱多黏菌素與細菌初始結合位點的結合力，繼而耐藥。這主要通過調節PhoP/PhoQ 和PmrA/PmrB 雙元件系統（two-component system，TCS）來抵抗陽離子抗菌肽。TCSs 由外界環境刺激或內部特定基因的突變而被激活，引起LPS結構修飾的改變，從而降低多黏菌素與細胞外膜的親和性。
（2）外排泵機制：一類特殊的存在於革蘭陰性菌細胞膜上轉運蛋白，將細胞膜周質間隙的多黏菌素排到細胞外，減少與內膜發揮抗菌作用的藥物濃度，從而導致耐藥。
（3）過度表達細胞外膜蛋白 OprH，導致低水平耐藥。有研究顯示在銅綠假單胞菌中，無論是低K+外界環境還是本身基因突變所導致的外膜蛋白OprH高表達，都會引起細菌對多黏菌素耐藥。
（4）有研究表明鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌對多黏菌素存在異質性耐藥。
2、質粒介導的多黏菌素耐藥
2015年底，中國學者Liu等第一次報導質粒介導的多黏菌素耐藥基因mcr-1（mobile colistin resistance），並由接合試驗證實該基因可通過接合性質粒在細菌間傳播。為了鑑定導致多粘菌素抗性的基因，對質粒pHNSHP45（GenBank登錄號KP347127）進行了完全測序，結果顯示質粒為64015bp，平均GC含量43.0％，見圖4。迄今發現的mcr-1基因多位於細菌質粒上，主要包括下列不相容性分型的質粒：IncI2、IncI1、IncHI2、IncHI1、IncP、IncX4、IncFI、IncFII、IncN和IncK等。質粒大小不一（32~400kb），以IncI2和IncX4最常見，世界多國有報導。Laurent等通過對mcr-1陽性的序列進行比對提出mcr-1位於一個2607bp的稱作「mcr-1 cassette」的結構上，該結構能夠整體移動，擁有自己的啟動序列。
【圖4】大腸桿菌SHP45攜帶mcr-1基因質粒pHNSHP45的結構
三、多黏菌素耐藥現狀
由於質粒介導的mcr-1基因可以在不同菌株間進行水平傳播，致使動物源性多黏菌素類藥物耐藥率趨高，而臨床有關攜帶mcr-1多黏菌素耐藥菌株的報導也隨之增多。大腸埃希菌為攜帶mcr-1 的最常見菌種，自mcr-1 報導以來，腸桿菌科中的其他細菌也陸續有mcr-1 的檢出，包括肺炎克雷伯菌、沙門菌、陰溝腸桿菌和弗氏枸櫞酸桿菌等10餘種。攜帶mcr-1的菌種具有多樣性，其分布也具有廣泛性。mcr-1 陽性菌已遍布世界五大洲，目前在世界 30 多個國家已有mcr-1的報導。其中，亞洲mcr-1 的流行現狀最為嚴峻，mcr-1檢出率高於歐洲等其他國家和地區。從國內水平來看，mcr-1 廣泛分布於我國多個城市和地區。
Liu等對2007～2016年我國CARST細菌耐藥監測網從全國28家三級甲等醫院收集的3854株大腸埃希菌和2410株肺炎克雷伯菌進行mcr-1基因檢測。3854株大腸埃希菌中，共篩選出34株mcr-1陽性菌，2007～2008年、2009～2010年均未有mcr-1的檢出，2011～2012年、2013～2014年和2015～2016年mcr-1檢出率分別為1.44%、1.37%和1.80%，十年間零散檢出5株mcr-1陽性肺炎克雷伯菌。2014～2015年全球SENTRY監測結果顯示，大腸埃希菌分離株中mcr-1的檢出率升高（32.2％的粘菌素耐藥菌株檢測出mcr-1），但SENTRY調查的總菌數中檢出率非常低（
我國於2017年4月1日起，全面禁止多黏菌素作為飼料添加劑應用於畜禽業，多黏菌素在我國尚未正式投入臨床使用，在此情況下即產生了mcr-1的全國範圍內流行，應當引起高度重視。在當前細菌耐藥形勢嚴峻的情況下，多黏菌素這個「老抗菌藥」雖然發展艱難，但它仍被認為是一種治療多重耐藥革蘭陰性菌感染的有效藥物，在臨床上市成為必然趨勢。
主要參考文獻（可上下滑動瀏覽）
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