香港中文大學Michael K. Chan團隊報導一種新型可抑制α-突觸核蛋白聚集的多肽抑制劑

2021-02-19 小柯生命

香港中文大學生命科學學院Michael K. Chan教授課題組最近研發了一種靶向SUMO interacting motif從而抑制α-突觸核蛋白聚集的SUMO1蛋白衍生多肽。該研究為帕金森病和其他α-突觸核蛋白病的藥物開發提供了一種新思路。

相關論文於北京時間2021年1月14日在Cell Chemical biology上發表。研究團隊已經為該項研究申請國際專利PCT/CN2020/081616。

帕金森病是一種常見的神經退行性疾病，多見於老年人，平均發病年齡60歲左右。我國65歲以上人群的患病率大概是1.7%。帕金森病的產生被認為與大腦內一種名為「α-突觸核蛋白」的蛋白質異常蓄積有關，迄今沒有根治的方法。

 

據之前的研究報導，野生型的SUMO1蛋白對α-突觸核蛋白的聚集沒有任何抑制作用。但是， Michael K. Chan教授課題組在實驗過程中偶然發現SUMO1蛋白的變異體可以直接與α-突觸核蛋白相互作用。之後，研究人員對SUMO1蛋白變異體的結構進行了優化，得到一種SUMO1蛋白衍生多肽-SUMO1(15-55)。與野生型SUMO1蛋白相比較，它與α-突觸核蛋白的結合力提高了130倍。

 

在進一步的研究中，該團隊通過計算機模擬分子對接和一系列生物化學方法驗證了SUMO1(15-55)是通過自己的疏水性結合口袋特異性的與兩個位於控制α-突觸核蛋白聚集區域的SUMO interacting motif (SIM)結合。基於這個發現，研究人員推測SUMO1(15-55)可能可以抑制α-突觸核蛋白的聚集。

 

為了驗證研究人員的推測，他們在體外試驗，神經細胞模型和α-突觸核蛋白異常表達的帕金森病果蠅模型測試了SUMO1(15-55)對於α-突觸核蛋白的聚集的抑制作用。結果表明，SUMO1(15-55)可以在體外和細胞實驗中抑制α-突觸核蛋白的聚集，並且，給予SUMO1(15-55)治療的果蠅表現出更少的視網膜退化和緩解的金森病相關的疾病行為。  

該研究報導了一種新型的可抑制α-突觸核蛋白聚集的多肽抑制劑，並為帕金森病的藥物研發提供了潛在的新靶點。期待該多肽抑制劑可以進入臨床前研究，並造福於患者。

 

文章的第一作者為香港中文大學生命科學學院以及新型生物材料研究中心的博士生梁兆輝，通訊作者為Marianne M. Lee研究員和 Michael K. Chan教授。該工作得到了香港中文大學生命科學學院陳浩然教授的技術支持。該工作受香港研究資助局卓越學科領域計劃以及香港中文大學的資金支持。

 

相關論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2020.12.010

編輯 | 餘   荷

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