南海海洋所揭示斑鳩黴素還原成環的多環生物合成機制

2020-11-29 中國科學院

　　近日獲悉，抗腫瘤天然產物斑鳩黴素還原成環的多環生物合成機制首次被中國科學院南海海洋研究所熱帶海洋生物資源與生態重點實驗室張長生研究團隊揭示，成果刊載在Angewandte Chemie International Edition，2014，53: 4840-4844，並獲得了Faculty of 1000推薦。

　　據介紹，Polycyclic tetramate macrolactam (PTM)類化合物是一類廣泛存在、活性多樣的天然產物，其結構複雜，具有多環稠合的大環內醯胺結構，屬於聚酮和非核糖體肽雜合抗生素。雖然已發現PTMs基因簇，並推測出聚酮合酶/非核糖體肽合成酶組裝PTM類化合物骨架的生源本質，但PTMs類化合物的多環形成機制仍舊是未解之謎。

　　斑鳩黴素是PTMs家族的代表性化合物，其獨特的結構和優良的抗腫瘤活性吸引了化學家和生物學家的廣泛關注。研究人員從珠江口沉積物來源的海洋鏈黴菌Streptomyces sp. ZJ306中發現了斑鳩黴素，發現與其它PTMs化合物一致，斑鳩黴素的生物合成源於聚酮合成酶和非核糖體肽合成酶（PKS/NRPS）的雜合途徑。通過基因敲除及異源表達等分子生物學技術，確定了三個基因ikaABC足以介導斑鳩黴素的異源生物合成，同時初步闡明了IkaABC的功能及反應順序：（1）PKS/NRPS雜合酶IkaA推測負責化合物2的合成，其PKS功能域可重複利用兩次，合成兩個稍有不同的12碳側鏈，和1分子鳥氨酸縮合形成化合物2，這個推測與13C同位素標記結果相符；（2）FAD依賴的氧化還原酶IkaB經推測催化C-10與C-11之間的碳碳連接，產物經自發或者IkaB催化的Diels Alder反應形成產物3；（3）NADPH依賴的脫氫酶IkaC催化獨特的類似於Michael Addition的[1+6]加成反應，形成了斑鳩黴素的內部五元環，這個獨特的還原環化反應機制通過體外生化和巧妙的氘原子標記實驗獲得了解析和證實。

　　該成果主要由張光濤博士（負責分子生物學和生物化學）和張文軍博士（負責化合物的分離鑑定）等共同完成，獲得了國家自然科學基金委、科技部、中科院及廣東省海洋與漁業局等的項目資助。

推測的斑鳩黴素生物合成途徑及IkaC的催化機制

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