一直以來，衰老被證實是神經退化疾病的重要危險因素，特別是腦血屏障（BBB）功能的異常。而腦血管內皮細胞是血管最內層的基本結構。它是腦血屏障（BBB）的重要組成部分，並可同時與多種細胞相互作用而實現不同的生物功能。衰老過程中，這些重要的功能是如何被影響的，卻知之甚少。隨著單細胞測序技術的發展，通過特徵基因表達譜系，將血管細胞進一步分類。而在新的分類體系下，衰老是如何影響各種內皮細胞亞類的，卻從未被研究過。衰老過程和多種神經退化疾病進展之間也有緊密聯繫：例如在阿爾茲海默症（AD）中，除了經典的病理學改變，也伴隨血管免疫性的改變，常常表現為腦血屏障的破損。這一切都亟待我們的研究。
由衰老引起的轉錄組層面和功能層面的改變，能否被藥物逆轉的問題，也具有重要臨床意義。GLP1受體激動劑最初是用於糖尿病的治療，但是在多種動物模型和臨床試驗中，被發現有改善神經退行性改變的能力，雖然GLP1受體在大腦中僅在小膠質和神經細胞中表達，但是周圍組織中卻可以表達在血管和免疫組織上。所以有理由相信，GLP1受體激動劑可能有改善衰老引起的各種改變的能力。
近日，Nature Communications在線發表了香港中文大學科學家的研究：Pharmacologically reversible zonation-dependent endothelial cell transcriptomic changes with neurodegenerative disease associations in the aged brain。他們通過單細胞測序將血管內皮細胞進行細緻表達譜系分類，並找到藥物能有效改善衰老過程中和神經退行性疾病中血管內皮細胞相關亞型的功能改變。
首先，作者通過單細胞測序技術，基於之前發表的文章中的特徵基因，將腦內皮細胞按照空間位置進行分類，得到6種新的內皮細胞亞類（aEC1, aEC2, capEC, vEC, avECa和vcapEC）。隨後將6種亞類在年老鼠和成年之間進行比較。接著將得到的差異基因基因進行富集分析，發現全段均有免疫及細胞因子相關的改變，而腦血屏障，糖與能量代謝相關的改變在毛細血管段（capEC）最為顯著。這些空間結構特徵的基因改變，最後通過RNA螢光原味雜交實驗(FISH)和qPCR得到進一步的驗證。
接下來，作者將差異基因與GWAS中的神經退化基本相關的基因進行富集分析，發現毛細血管內皮亞型（capEC）與AD有很強的聯繫。於是他們進一步比較了人類AD測序數據中差異表達基因，通過篩選其中內皮細胞特徵基因，發現部分基因與鼠腦部研究結果有著相似的表達趨勢，說明這些基因均承擔了重要的生物學功能。
最後，作者測試了一種GLP1受體激動劑，在年老鼠模型上的表現，發現無論是在轉錄組層面還是結構功能層面均有顯著的逆轉作用。前者表現為特徵基因的表達趨勢改變，而後者通過在體的雙光子BBB滲漏實驗得到驗證。
總結來說，本項研究揭示了衰老在不同內皮細胞亞型中的作用，特別是全血管的免疫，細胞因子改變與毛細血管的能量代謝改變可能與功能的異常直接相關。同時作者提出並通過聯繫人腦AD數據證明了血管特別是毛細血管衰老是AD形成過程中的重要因素，如GLUT1葡萄糖轉運體的功能降低，進一步證明了AD背後的能量代謝異常。在此基礎上，他們測試了一種能夠改善胰島素分泌，並以往用作治療糖尿病的GLP1受體激動劑，發現能夠明顯改善衰老引起的改變，並為未來治療衰老相關的神經退行性基本提供了可用的方法。
原文連結
https://www.nature.com/articles/s41467-020-18249-3.pdf