【前沿進展】華中科技大學基礎醫學院史岸冰教授團隊在囊泡運輸研究領域取得新進展

2021-01-15 細胞世界

細胞內大分子貨物需通過細胞物流系統準確運輸到不同地點行使功能，比如一些受體蛋白要送到細胞膜、神經遞質需要釋放到突觸周邊。細胞物流體系主要由囊泡運輸系統所構成，其正常運轉對細胞及個體的健康至關重要。在神經系統和免疫系統疾病、糖尿病等患者中，科學家們觀察到囊泡轉運缺陷，這些缺陷與疾病的關係如果得以闡明，我們或許有可能找到治療思路。為此，2013年諾貝爾生理學或醫學獎被授予美國科學家詹姆斯•羅思曼、蘭迪•謝克曼、託馬斯•祖德霍夫，以表彰他們發現細胞的囊泡運輸調控機制。


        細胞代謝、細胞遷移、細胞分裂、營養吸收、免疫抗原呈遞和神經元突觸可塑性等眾多細胞生命活動都依賴於的囊泡循環運輸，但我們對囊泡循環運輸的機制非常缺乏了解。與小型囊泡運輸（如神經細胞中神經遞質囊泡）不同，上皮細胞內囊泡循環轉運通過膜形變，形成管狀觸角式膜結構，裡面富集待運貨物，待管狀膜結構延伸到目的地附近後，通過出芽的方式脫離轉運膜管，經由膜融合的方式到達轉運終點。為了正確完成膜形變，讓循環管狀囊泡朝著正確的方向延伸，細胞利用與微絲骨架附著作為膜形變起始及延伸動力來源，這就需要囊泡膜與骨架分子之間準確橋連。之前的大量研究已確定了很多調控骨架和膜組成的因子，但是橋連的機制和關鍵因子尚不清楚。


         2016年6月，華中科技大學史岸冰教授團隊關於該方向的研究論文在線發表於國際知名生命科學期刊PLoS Genetics，題目為《RAB-10促進EHBP-1介導的管狀囊泡膜結構與微絲骨架的橋連》(RAB-10 Promotes EHBP-1 Bridging of Filamentous Actin and Tubular Recycling Endosomes)。論文從分子細胞學、遺傳學、生物化學等角度對細胞骨架和囊泡膜橋連機制進行了探討，博士生王培香、劉行為論文的共同第一作者，通訊作者為史岸冰教授和研究合作方美國新澤西州立大學Barth D. Grant教授。
Ras超家族成員小GTP蛋白RAB-10是調控內吞循環的核心因子，參與調節極性上皮細胞跨膜蛋白 (如葡萄糖轉運體GLUT) 和神經元突觸後跨膜蛋白 (如穀氨酸受體AMPAR) 的循環運輸。EHBP-1是RAB-10的效應因子，含有三個結構域：N端NT-C2結構域，中間的細胞骨架結合CH域 (calponin homology domain) 和C端螺旋-螺旋域。史岸冰教授團隊之前的研究證明EHBP-1通過其C端螺旋-螺旋域介導與RAB-10結合，但EHBP-1具體的功能機理尚不清楚。本研究發現EHBP-1通過NT-C2與富含磷脂醯肌醇 PI(4,5)P2 的內膜結構親和，並確定了NT-C2中介導膜親和的關鍵胺基酸。EHBP-1中間CH結構域能夠與微絲骨架結合，且這種蛋白質相互作用能夠被RAB-10(GTP) 所促進。模式生物線蟲中的在體研究，團隊發現，RAB-10/EHBP-1調控系統的任一成員缺失都會導致貨物蛋白滯留在循環內涵體，且這些內涵體無法形成正常的管網狀運輸結構。進一步的研究證實，EHBP-1將內涵體膜結構與微絲骨架橋連起來以促進形成管狀運輸膜結構，而活性態RAB-10(GTP) 調控了此過程。此研究揭示了囊泡循環運輸調控中多類型分子協同功能的細胞生物學機制。


        此項研究歷時兩年半，研究工作得到了中組部「青年千人計劃」、國家自然科學基金、湖北省自然科學基金、華中科技大學創新基金的資助。


(來源：華中科技大學）





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