Nat Med:GWAS分析找到調節膽固醇和脂代謝的microRNA

2021-01-09 生物谷

                               

2015年10月28日訊 /生物谷BIOON/ --最近，在一項發表在國際學術期刊Nature Medicine上的研究中，來自美國麻省總醫院的研究人員新發現四個microRNA在膽固醇和甘油三酯代謝過程中發揮重要調節作用，他們詳細描述了這些microRNA究竟如何降低有益的HDL膽固醇合成，如何幫助具有堵塞血管風險的LDL膽固醇合成以及如何控制甘油三酯和其他心血管疾病風險因子的水平。

 

研究人員表示，在此項研究之前沒有文章對人類疾病背景下非編碼因子，比如microRNA在膽固醇和脂肪代謝運輸方面所起的作用進行系統性研究，他們藉助接近190,000人的人類基因數據，發現69個microRNA與膽固醇和甘油三酯水平異常有關，而其中4個可以控制參與代謝過程的已知蛋白表達。

 

人類基因組中只有不到2%的DNA能夠編碼蛋白，人們在很早之前認為剩餘的98%DNA不具有功能，將其稱之為"垃圾DNA"。現在科學家們發現這些"垃圾DNA"序列在決定蛋白編碼DNA表達的時間，空間以及表達方式方面發揮重要調節作用。其中一個重要調節機制就是通過單鏈microRNA結合mRNA防止其翻譯為蛋白質，從而阻斷蛋白編碼基因的表達。

 

在這項研究中，研究人員對超過188,000人的GWAS研究數據進行了分析，發現了69個表達microRNA的基因位於之前發現的與脂質異常有關的基因突變周圍，隨後他們利用一種工具預測了這些microRNA的靶向基因，篩選出4個microRNA能夠調節參與膽固醇和甘油三酯水平調節以及其他代謝功能調節的基因表達。

 

研究人員最後表示，他們正在進行下一步研究，探究通過反義阻斷的方式抑制這些microRNA的功能是否能夠降低實驗動物的動脈粥樣硬化，心血管疾病以及炎症性脂肪肝等疾病發生，同時，他們還希望這些發現能夠促進開發治療和預防心血管疾病及其他代謝紊亂疾病的新方法。（生物谷Bioon.com）

 

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Genome-wide identification of microRNAs regulating cholesterol and triglyceride homeostasis

 

Alexandre Wagschal,S Hani Najafi-Shoushtari,Lifeng Wang,Leigh Goedeke,Sumita Sinha,Andrew S deLemos,Josh C Black,Cristina M Ramírez,Yingxia Li,Ryan Tewhey,Ida Hatoum,Naisha Shah,Yong Lu,Fjoralba Kristo,Nikolaos Psychogios,Vladimir Vrbanac,Yi-Chien Lu,Timothy Hla,Rafael de Cabo,John S Tsang,Eric Schadt,Pardis C Sabeti,Sekar Kathiresan,David E Cohen,Johnathan Whetstine,Raymond T Chung,Carlos Fernández-Hernando,Lee M Kaplan,Andre Bernards,Robert E Gerszten& Anders M N??r

 

Genome-wide association studies (GWASs) have linked genes to various pathological traits. However, the potential contribution of regulatory noncoding RNAs, such as microRNAs (miRNAs), to a genetic predisposition to pathological conditions has remained unclear. We leveraged GWAS meta-analysis data from >188,000 individuals to identify 69 miRNAs in physical proximity to single-nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with abnormal levels of circulating lipids. Several of these miRNAs (miR-128-1, miR-148a, miR-130b, and miR-301b) control the expression of key proteins involved in cholesterol-lipoprotein trafficking, such as the low-density lipoprotein (LDL) receptor (LDLR) and the ATP-binding cassette A1 (ABCA1) cholesterol transporter. Consistent with human liver expression data and genetic links to abnormal blood lipid levels, overexpression and antisense targeting of miR-128-1 or miR-148a in high-fat diet-fed C57BL/6J and Apoe-null mice resulted in altered hepatic expression of proteins involved in lipid trafficking and metabolism, and in modulated levels of circulating lipoprotein-cholesterol and triglycerides. Taken together, these findings support the notion that altered expression of miRNAs may contribute to abnormal blood lipid levels, predisposing individuals to human cardiometabolic disorders.

 

相關會議：2015第三屆非編碼RNA學術研討會

 

 

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