近年來，隨著精準醫學的發展，人們在晚期結直腸癌（mCRC）精準診療領域的探索似無止境，並不斷有新的發現。2019年8月24日，一場聚焦mCRC精準診療的C.CET會議在天津順利召開。北京大學腫瘤醫院李健教授和王崑教授作為大會主席出席會議。大會學術內容十分豐富，涵蓋精準檢測、精準治療和研究探索多個主題，多位專家參與了各個環節的主持，並圍繞相應主題進行引導發言或參與討論。
李健教授
王崑教授
精準檢測篇
中山大學腫瘤防治中心王風華教授和蘇州大學附屬第二醫院張玉松教授主持了這一環節。
王風華教授
張玉松教授
mCRC分子標誌物檢測之最新推薦
陳曉鋒教授
江蘇省人民醫院陳曉鋒教授表示，國際和國內指南/共識均推薦mCRC患者在初診時進行KRAS/NRAS、BRAF V600E、MMR/MSI這三大標誌物的突變檢測。
第8版AJCC明確指出RAS狀態是CRC患者的預後因子之一：尤其是III/IV期RAS突變腸癌患者預後較差，同時RAS狀態是也抗EGFR單抗的療效預測因子：Crystal研究等表明，RAS野生型mCRC對西妥昔單抗更敏感，患者獲益顯著，死亡風險顯著降低。BRAF突變是mCRC的不良預後因子，其中BRAF V600E突變患者預後最差。BEACON研究提示，對於V600E突變患者，encorafenib(BRAF抑制劑)+binimetinib(MEK抑制劑)+西妥昔單抗較化療+靶向治療顯著改善OS，降低死亡風險48%。MSI/dMMR與mCRC患者預後不良相關，MMR狀態可用於指導mCRC患者的免疫治療。
HER2、PIK3CA/PTEN、NTRK、POLE、TMB等是潛在新興生物標誌物，但屬低頻突變，需要更多的證據證實其臨床價值。目前國內外指南不推薦在臨床試驗以外常規檢測這些新興生物標誌物。
mCRC分子標誌物之規範應用
黃丹教授
復旦大學附屬腫瘤醫院黃丹教授介紹，2018年中國結直腸癌分子標誌物檢測專家共識推薦對臨床確診為復發或轉移性結直腸癌的患者進行RAS和BRAF基因突變檢測。目前對RAS 檢測的標本和檢測流程、判讀均有規範化的要求。判讀方面，基於國際指南以及研究證據，推薦以5%作為組織學的RAS基因檢測的突變豐度截斷值（Cut off值）。
BRAF V600E突變狀態的評估應與RAS檢測時同步進行，並對預後進行分層，指導臨床治療。MMR/MSI檢測主要用於Lynch症候群篩查，預後分層，以及指導免疫治療。
對新興分子標誌物，目前沒有證據表明HER2過表達具有預後價值，但可能是抗EGFR耐藥的療效預測標誌物。目前，HER2，NTRK等新興分子標誌物在結直腸癌中的檢測方法和判讀標準還未達成共識。
專家討論
孫永琨教授
羅忠光教授
中國醫學科學院腫瘤醫院孫永琨教授：
mCRC患者檢測的標誌物越多，越有助了解患者腫瘤特徵，更好地指導治療。但在實際操作中，常面臨醫院檢測項目有限、費用較高等問題。KRAS、NRAS和BRAF是大部分醫院會對mCRC患者進行的檢測，是臨床常規檢測的基因，可指導治療和判斷預後。
復旦大學附屬華山醫院羅忠光教授：
大部分醫院可開展RAS、BRAF檢測，部分醫院可開展MSI檢測。NGS檢測在未來是一種應用趨勢，如果治療之初就進行NGS檢測，有助制定患者的整體治療策略和相關研究的開展。
精準治療篇
華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院邱紅教授和遼寧省腫瘤醫院張睿教授對這一環節進行了主持。
邱紅教授
張睿教授
三藥化療方案+抗EGFR在mCRC轉化治療的探討
胡華斌教授
中山大學附屬第六醫院胡華斌教授指出，對RAS/BRAF野生型左半潛在可切除的mCRC患者，三藥化療+抗EGFR用於轉化治療具有一定價值，不過在取得療效獲益的同時，需要密切關注治療的安全性。研究顯示，三藥化療+抗EGFR較三藥化療+抗VEGF治療RAS野生型mCRC具有更高的緩解率和R0切除率。提示，三藥聯合抗EGFR是適合強烈治療並且需要轉化的RAS野生型mCRC患者的一種有效治療選擇。
此外，相關證據提示，三藥化療聯合抗EGFR單抗顯示出比兩藥聯合抗EGFR單抗有更高的ORR, 但需要臨床試驗加以驗證。VOLFI研究等提示，三藥化療聯合抗EGFR較單純三藥化療可顯著提高RAS野生型患者的ORR，並潛在提高R0切除率。而近期的TRIBE 2等研究證實，對於預後較差的患者如右半/RAS/BRAF突變患者，可以從三藥化療聯合抗VEFG單抗中獲益較多，而對於RAS野生患者則無明顯獲益。未來對於三藥化療聯合靶向治療的應用人群，劑量調整以及安全性處理等問題需要更多的研究給臨床實踐更多指導和參考數據。
專家討論
徐向明教授
浙江大學附屬第一醫院徐向明教授：我們目前對三藥+抗EGFR單抗用於mCRC轉化治療已有所探索，這些方案可能更適合RAS野生型、腫瘤負荷較大、較年輕的患者。對於三藥+靶向治療發生不良反應的患者，其不良反應更多源於化療藥物。
RAS動態監測在RAS WT mCRC抗EGFR治療中的地位和角色
石燕教授
中國人民解放軍總醫院第一醫學中心石燕教授指出，RAS WT mCRC患者抗EGFR治療期間，RAS突變克隆隨著治療逐漸增加，但在接受其他治療後逐漸降低。因此，RAS狀態是動態變化的，根據改變的RAS狀態調整治療方案可能為患者帶來臨床獲益。分析顯示，抗EGFR單抗治療停止後RAS突變等位基因頻率呈指數衰減，累積半衰期為3.4個月。
RAS動態監測可為制定抗EGFR單抗再挑戰治療策略提供依據。例如，對從西妥昔單抗敏感的RAS野生型轉為西妥昔單抗不敏感的RAS突變患者，治療暫停後RAS突變克隆可能逐漸減少，後續基於RAS動態檢測結果，給予西妥昔單抗再挑戰治療策略是一種可行且有效的治療方法。目前已有多項臨床研究證實抗EGFR單抗再挑戰治療策略的合理性及顯著獲益。
目前，RAS動態監測領域還面臨著諸多未知的問題，例如，最佳監測方法、監測的頻率、RAS的突變頻率與換藥時機、新發（Neo）-RAS野生型患者的比例及能從抗EGFR 單抗治療中獲益的比例、易於出現RAS動態變化的人群特徵等。其中，證據顯示，基線RAS 突變患者接受化療聯合貝伐珠單抗一線治療8周後，有76%轉變為RAS WT型，這些患者在疾病進展後仍有69%為RAS WT型。目前，Neo-RAS WT mCRC患者可從西妥昔單抗治療中獲益已有相關病例證據，期待未來通過臨床試驗進一步探索。
專家討論
胡涵光教授
周翡教授
王巍教授
浙江大學醫學院附屬第二醫院胡涵光教授：
mCRC患者的RAS狀態是動態變化的，但個體差異較大，如臨床中有使用西妥昔單抗10年（間斷使用）依然獲益顯著、未出現RAS突變的患者。動態檢測對西妥昔單抗再挑戰治療具有重要價值，實際落地有待更多探索。
上海交通大學附屬第一人民醫院周翡教授：
我們已從群體化治療轉變為個體化治療，所以RAS動態檢測臨床意義明確。在後續檢測中，除RAS外，還可同時動態檢測其他生物標誌物，但費用是動態檢測的一個現實問題，需要各方努力解決。
中山大學附屬佛山醫院王巍教授：
目前我院可以開展的主要是RAS、BRAF等常見基因檢測。對動態RAS檢測，檢測頻率是一個需要面對的現實問題，未來還需要多方合作及進一步探索。
研究探索篇
河南省腫瘤醫院劉鶯教授對這一環節進行主持。
劉鶯教授
北大腫瘤醫院消化科CRC IIT研究
李健教授
北京大學腫瘤醫院李健教授對他們團隊開展的研究者發起的臨床研究（IIT研究）進行分享與介紹。細胞毒藥物研究、分子靶向藥物研究、免疫治療研究是他們密切關注的領域。
在既往未接受系統化療的轉移性難治性腸癌患者中，他們對伊立替康和奧沙利鉑兩種藥物為基礎的化療方案的獲益進行探索。分子靶向藥物研究領域，臨床前研究顯示抗EGFR+MEK抑制劑+CDK4/6抑制劑治療BRAF V600突變mCRC具有顯著獲益。他們設計了單中心、開放性、II期臨床研究，對該方案在BRAF V600突變或RAS突變患者中的治療價值進行了探索。免疫治療領域，MSI-H腸癌患者一線化療的有效率顯著低於平均水平，該類患者接受免疫治療有一定獲益，同時他們對靶向藥物與免疫治療聯合方案的可行性開展了相關試驗。相信未來這些研究結果會對臨床產生一定的參考價值。
專家討論
陳鏡塘教授
王騰教授
謝贛豐教授
東莞市人民醫院陳鏡塘教授：
對BRAF V600E突變的mCRC患者，三藥+抗VEGF或兩藥+抗VEGF治療進展後，後續進行再挑戰治療可能獲益有限，建議選擇其他治療策略，比如多靶向聯合用藥。
江南大學附屬醫院王騰教授：
如何在資源不足的情況下開展高質量IIT研究需要更多探索。目前我們對腸癌免疫治療的價值及其與其他藥物的協同作用認識還不夠充分，免疫治療與靶向藥物的聯合是未來的重要探索方向。
陸軍軍醫大學西南醫院謝贛豐教授：
我院對難治性腸癌患者開展了一系列基礎研究，這對發起高質量IIT研究具有一定幫助。未來，抗EGFR單抗聯合免疫治療等聯合治療方案值得探索。
結語
結直腸癌是影響我國居民健康的重要腫瘤疾病之一，為mCRC患者制定更優化、更規範的精準治療策略是臨床醫生廣泛關注和討論的話題。抗EGFR單抗作為RAS野生型mCRC患者的重要靶向治療藥物，對改善該類患者尤其是左半患者的生存發揮著重要作用。同時，國內外專家學者們也一直在該領域的深入探索方面做出著大量的努力，有越來越多的臨床研究正在開展，期待未來能帶給我們更多治療價值。