Science丨解密內皮細胞向造血幹細胞轉變的「sugar code」

2020-12-05 BioArt生物藝術

撰文 | 胡小話

責編 | 酶美

在脊椎動物的發育過程中，最早一批的造血幹祖細胞(HSPCs)是由血管內皮細胞(ECs)轉分化而來，這一過程也被稱為EHT(endothelial to hematopoietic transition)。目前只知道EHT是在一類具有造血潛能的內皮細胞(hem ECs)內發生，但其中的分子機制卻並未研究清楚。而這其中最核心的科學問題在於：在EHT的發生過程中內皮細胞與造血幹細胞相關基因的表達究竟是如何被調控的？

2020年12月4日，來自耶魯大學醫學院心血管研究中心的Stefania Nicoli與Karen K. Hirschi研究團隊合作在Science上發表了題為：「The N-glycome regulates the endothelial-to-hematopoietic transition」的研究文章，揭示了由miR-223介導的糖基化修飾在EHT轉化中的關鍵調控作用。

該團隊在前期的研究工作中發現， miR223的敲除會使得斑馬魚體內HSPCs數目大大增加【1】，但是miR-223是否參與到EHT轉化過程在當時並不清楚。因此這篇文章中，作者對miR-223的功能展開了深入探究。通過在斑馬魚中構建一個轉基因的報告系統，他們發現miR-223在處於EHT轉化的內皮細胞中是高表達的，這提示miR-223可能參與到內皮細胞的EHT轉化過程。進一步的實驗結果表明：miR-223會抑制hem ECs的EHT轉化，並減少HSPCs的生成。

為了探究miR-223如何抑制內皮細胞的EHT轉化，作者對WT和miR-223Δ/Δ內皮細胞進行了轉錄組學分析，他們發現一些參與糖基化修飾(N-glycosylation)蛋白的轉錄水平發生了顯著改變，提示這些調控糖基化修飾的代謝酶可能是miR-223的靶基因。於是作者對此展開驗證，他們發現miR-223可以通過結合到alg2 和st3gal2的3』UTR區域來抑制這兩個基因的轉錄，同時在miR-223Δ/Δ胚胎中敲低alg2 和st3gal2的表達能夠有效逆轉HSPCs的異常增多。這些實驗結果提示miR-223可能是通過調控alg2 和st3gal2介導的糖基化修飾來控制內皮細胞的EHT轉化。

糖基化是一類在蛋白加工成熟過程中最為常見的翻譯後修飾，並且對蛋白質的功能具有十分重要的調控作用。那麼，接下來要回答的問題是：糖化修飾是如何來影響EHT轉化？為了回答這個問題，作者分析了WT和miR-223Δ/Δ內皮細胞的糖基化組，他們發現miR-223的敲除會使得細胞內的糖基化類型由高甘露糖(mannose)向唾液酸（sialic acid）修飾轉變。最終，作者在糖基化組中找到一個他們非常感興趣的蛋白—金屬蛋白酶Adam10a，並且該蛋白的甘露糖修飾水平在miR-223敲除之後改變最為明顯。Adam10a參與很多細胞生長因子的切割與成熟，如Notch,Vegfr2以及TNF-α,而這些細胞因子在之前的研究中被報導調控EHT的轉化【2,3】。這說明miR-223是通過降低Adam10a的高甘露糖修飾與功能，從而抑制了內皮細胞的EHT轉化。

綜上，該研究團隊基於前期的研究結果，找到了胚胎發育過程中調控內皮細胞向造血幹細胞轉變的關鍵調控因子—miR-223,並闡明其作用機制是通過改變細胞內的糖基化組以及關鍵蛋白Adam10a的糖基化修飾狀態來實現的。這一發現揭示了「sugar code」在胚胎發育過程中關鍵作用。

原文連結

https://science.sciencemag.org/cgi/doi/10.1126/science.aaz2121

參考文獻

1. D. M.Kasper et al., Dev. Cell40, 552–565.e5 (2017).

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