自然流產病因篩查 揭開封閉抗體和免疫治療的神秘面紗

2020-11-24 健康界

有一天我接診了一位來自德國的中國朋友，細細分析她的化驗結果，倒也是做得挺周全，最終我鎖定了她的免疫檢測，發現問題所在。我問她為何不在德國治療？她生氣地說：「我千裡迢迢回國就是為了尋求免疫治療，我德國的主治醫生說免疫治療純屬扯淡……」。我大跌眼鏡！的確，不僅病人，而且有的醫生也會問：什麼是「封閉抗體」？它在自然流產病因篩查中真的有意義嗎？什麼是「免疫治療」？它能起多大作用？

回答這些問題前，我們必須了解這句話：

「在進行移植手術前，必須進行主要組織相容性複合體（MHC）的配對，當捐獻者和接受治療者能夠配對成功時，腎臟、骨髓和心臟等器官的移植可以完美的進行。但是對於懷孕來說，情況卻恰恰相反，當夫妻雙方的MHC過於相似，妻子將不能產生「抑制性抗體」，胎兒也就失去了應有的保護，會遭到母體免疫系統的攻擊。

--- Alan E. Beer， M.D. （備註：Kwak-Kim 教授的導師，Kwak-Kim 是我美國的導師）

揭開「封閉抗體和免疫治療」的神秘面紗

在復發性自然流產的夫婦中，該如何解釋這個問題？我們必須關注父方、母方、胚胎和胎盤之間的免疫學關係：

人類的MHC就是人類白細胞抗原（HLA），每個人的HLA均可以識別自身需要的和不需要的物質，阻止外來侵入的發生，例如細菌、病毒或癌細胞等。當母方懷孕時，她的身體必須初步接受來自父方的HLA蛋白分子（如：胚胎、胎盤），以及自身HLA蛋白分子（如：胚胎、胎盤）的作用。胚胎和胎盤含有父方的蛋白質，父方基因可以影響胚胎和胎盤在母方體內的生長和入侵作用，而且必須以某種方法逃脫母方的免疫防衛。所以，在正常妊娠過程中，母方接觸父方抗原後能產生一種抗體，即「封閉抗體」，它能與胎盤細胞表面抗原結合，從而阻斷母方細胞毒性T細胞或自然殺傷細胞對胚胎髮動免疫攻擊，發揮保護胎兒、維持妊娠的作用。

所以，按理論來說，正常妊娠的女性體內應該可以檢測出「封閉抗體」，在同種免疫型復發性自然流產女性中，通常缺乏此種抗體。「封閉抗體」缺乏而導致的一系列反應是免疫系統淋巴細胞比例和功能的改變，如：具有細胞毒性的T細胞增多、具有免疫抑制功能的T細胞減少、自然殺傷細胞數量和毒性的增加等，胚胎和胎盤等成為免疫細胞攻擊的靶點，胎盤血管生成出現障礙。

但臨床上，不是所有的正常孕婦都能查出「封閉抗體」。為什麼？

因為「封閉抗體」有很多種，至少包括：抗HLA-D/DR抗體、抗丈夫淋巴細胞毒抗體(APCA)、抗TLX抗體(滋養層及淋巴細胞交叉反應抗體，Ab1)、抗獨特型抗體（Ab2）、混合淋巴細胞反應封閉抗體(MLR-Bf)、抗Fc受體抗體等等，一般通過細胞毒性試驗或夫婦間的淋巴細胞混合培養反應來檢測，目前很多實驗室只測其中某一個指標來下診斷結論，往往不是很全面，所以很多人查不出「封閉抗體」是陽性。

80年代，美國的Alan E. Beer醫生開始對「封閉抗體」缺乏的復發性自然流產患者進行免疫治療。什麼是免疫治療？

免疫治療有兩種：主動免疫和被動免疫。

主動免疫：採用丈夫淋巴細胞/無關第三者的淋巴細胞給患者皮內免疫接種，治療目的是讓使患者產生上述各種抗體，如：封閉抗體。

治療特點：作用效果慢，維持時間長，缺乏特異性的指標來監測治療效果。

治療缺點：不適合懷孕後免疫出現異常患者的及時治療，因為作用效果慢，等起作用時，血b-HCG早就玩完了。

主動免疫治療療效監測，以患者血中出現封閉抗體為依據。目前日本及中國部分治療中心，給患者主動免疫後並不去監測上述指標的變化，直接備孕；有的治療後反覆追蹤封閉抗體是否產生，等有抗體後再備孕。但是眾多臨床研究發現：部分患者治療後並不能產生封閉抗體，但體內的T細胞毒性，免疫抑制T細胞功能，自然殺傷細胞毒性等均出現改變，免疫紊亂的局面有所改善。

被動免疫：採用丙種免疫球蛋白靜脈滴注，治療目的：降低細胞毒性T細胞毒性和數量、增加免疫抑制功能T細胞功能和數量、降低自然殺傷細胞數量和毒性，調節細胞因子的平衡，控制免疫炎症等。

治療特點：作用效果快，維持時間短，在體內2-3周代謝完。它不僅能用於同種免疫型復發性流產，還能治療自身免疫型復發性流產，如：抗心磷脂症候群，系統性紅斑狼瘡，乾燥症候群，川崎病等。

治療缺點：價格昂貴，並有過敏、發熱、噁心、肌肉痛和頭痛等副作用。

被動免疫治療效果監測的方法：測定T細胞、自然殺傷細胞、細胞因子等毒性和炎症因子水平的變化。

這兩種免疫療法在全球應用多年，療效雖然肯定，但各家報導的療效差異顯著，再次妊娠成功率波動在71%-100%，平均80%。其中療效百分百的報導，其實病例數只有2-4例，不是臨床大樣本研究結果，部分報導病例篩查不合格，還有部分報導沒有排除胚胎染色體異常對結果的幹擾等等，所以如果想證實這兩種免疫療法的確切療效，必須進行嚴格的多中心大樣本臨床隨機對照實驗。

因為主動免疫和被動免疫治療存在很多亟待解決的臨床問題，而且也缺乏統一治療規範。美國FDA暫停主動免疫治療，但可以申請臨床研究，可以開展被動免疫治療；日本、菲律賓、中國很多醫療中心開展主動免疫治療，但各個中心治療方案不統一。由於實驗室條件限制，目前我院可以開展被動免疫（丙種免疫球蛋白）療法。

（本文作者系：上海市第一婦嬰保健院生殖免疫科副主任醫師鮑時華）

（原文標題：揭開「封閉抗體和免疫治療」的神秘面紗）

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