對真核生物調控轉錄起始過程的認識是酵母雙雜交系統建立的基礎。人們研究發現細胞起始基因轉錄需要有反式轉錄激活因子的參與。大多轉錄激活因子是由兩個或兩個以上相互獨立的結構域構成, DNA結合結構域(DNA binding domain, 簡稱為DB)和轉錄激活結構域(activation domain, 簡稱為AD)。隨後人們發現二個結構域不但分開後仍具有各自的功能，而且不同來源的兩結構域可重建並發揮轉錄激活作用。Fields和Song等正是基於這一原理建立了酵母雙雜交系統。
他們以調控SUC2基因相關的兩個蛋白質Snf1和Snf2為模型, 將前者與Gal4的DB結構域融合, 另外一個與Gal4的AD結構域的酸性區域融合。如果在Snf1和Snf2之間存在相互作用, 那麼分別位於這兩個融合蛋白上的DB和AD就能重新形成有活性的轉錄激活因子, 從而激活相應基因的轉錄與表達。這個被激活的、能顯示目的蛋白相互作用的基因即為報導基因(reporter gene)。通過對報導基因表達產物的檢測, 反過來可判別兩個目的蛋白質之間是否存在相互作用。 在此Fields等人採用編碼β-半乳糖苷酶的LacZ作為報導基因, 並且在該基因的上遊調控區引入受Gal4蛋白調控的GAL1序列。 這個改造過的LacZ基因被整合到酵母染色體URA3位上。 而酵母的GAL4基因和GAL80基因(Gal80是Gal4的負調控因子)被缺失, 從而排除了細胞內源調控因子的影響。 已經知道在Snf1和Snf2之間存在相互作用。 結果發現只有同時轉化了Snf1和Snf2融合表達載體的酵母細胞才有β-半乳糖苷酶活性, 單獨轉化其中任何一個載體都不能檢測出β-半乳糖苷酶活性。
酵母雙雜交系統主要有二類載體，一類是含有DNA -binding domain的載體，另一類是含DNA-activating domain的載體。上述二類載體在構建融合基因時，測試蛋白基因與結構域基因必須在閱讀框內融合。融合基因在報告株中表達，其表達產物只有定位於核內才能驅動報告基因的轉錄。
目前發展起來的各種雙雜交系統大多是以Fields等人建立的系統為基礎的。這些新系統主要對報導基因及兩個表達載體做了一些改進。其中一個重要改進是引入額外的報導基因, 如廣泛採用的HIS3基因。經過改造帶有HIS3報導基因的酵母細胞, 只有當HIS3被啟動表達才能在缺乏組氨酸的選擇性培養基上生長。大多數雙雜交系統往往同時使用兩個甚至三個報導基因, 其中之一是LacZ。 這些改造後的基因在啟動子區有相同的轉錄激活因子結合位點, 因此可以被相同的轉錄激活因子(如上述的Gal4蛋白)激活。 通過這種雙重或多重選擇既提高了檢測靈敏度又減少了假陽性現象。
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