本報訊 天津大學教授尉遲之光團隊和加拿大英屬哥倫比亞大學教授Filip Van Petegem團隊等合作，首次闡明了雙醯胺類藥劑與魚尼丁受體結合的結構基礎，為進一步理解雙醯胺的作用機理以及抗藥性產生的機制提供了重要理論依據。8月17日，《自然—化學生物學》在線發表了相關研究成果。
雙醯胺類殺蟲劑是目前市場上最受歡迎的殺蟲劑品種之一，可以控制眾多鱗翅目和鞘翅目農業害蟲。然而隨著雙醯胺類殺蟲劑的大範圍使用，在全球多個國家和地區已發現抗藥性超過千倍的害蟲種群。因此，理解雙醯胺作用機理和害蟲抗藥性產生的機制、針對性開發新型綠色殺蟲劑已迫在眉睫。
在該研究中，團隊成功解析了解析度為3.8?魡的氯蟲苯甲醯胺與魚尼丁受體複合物冷凍電子顯微鏡結構。結構清晰揭示出氯蟲苯甲醯胺結合在通道的電壓感受功能域朝向細胞質一側的口袋。藥劑通過拉動S4-S5連結螺旋，引起離子通道孔區的開放，從而造成鈣離子的持續釋放，促發肌肉麻痺，達到殺蟲效果。
有趣的是，4個已知的抗性突變都圍繞在藥劑結合口袋的附近，卻以兩種截然不同的形式影響藥物的結合：一類突變造成空間位阻，阻止藥劑的進入和結合；而另一類突變通過減少胺基酸側鏈與藥劑的接觸，降低藥劑分子與受體結合的親和力。
研究人員進一步通過細胞螢光實驗、突變果蠅實驗和定量計算分析，驗證了氯蟲苯甲醯胺與靶標蛋白魚尼丁受體結合的方式；同時明確了對靶標害蟲選擇性起關鍵作用的胺基酸殘基，闡明了氯蟲苯甲醯胺高物種選擇性的分子基礎，並提出了進一步降低雙醯胺蜜蜂毒性的潛在方案。實驗還預測了另一類重要雙醯胺類藥劑氟苯蟲醯胺的作用模式，兩類雙醯胺類藥劑作用在受體上相近的結合位點，但結合方式卻不盡相同。
研究人員探索了雙醯胺類藥劑對帶有疾病突變的魚尼丁受體的活性，提出了針對雙醯胺結合位點設計藥物治療肌肉疾病和心臟疾病的新思路。（柯訊）
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41589-020-0627-5