崇禎帝朱由檢繼位的第二年（即公元1627年），陝西爆發了一場大饑荒，無糧可吃的百姓，只得靠吃草根樹皮來續命。在這樣的情況下，一些地方官吏非但沒有想辦法賑災濟民解決饑荒問題，卻依然是橫徵暴斂，催租逼稅。於是，在被逼無奈下，陝西各地爆發了農民起義。
這年冬天，明王朝從甘肅調集了一支軍隊開赴北京，在途經金縣（今陝西榆中）時，士兵們由於領不到軍餉，紛紛罷停不前，而且還將此事鬧到了縣衙。但縣官和帶兵的將官串通一氣出來彈壓，在憤怒中一個年輕的兵士引頭，衝出來將縣官和將官斬殺。這個兵士不是別人，正是後來的「闖王」李自成。
李自成是陝西米脂人，農民出生，從小喜歡騎馬射箭，舞槍弄棒，練得一身好武藝。殺死縣官和將官後，李自成帶著幾十個兵士一起投奔王左桂領導的農民軍。不久，王左桂禁不住高官厚祿的誘惑，投降了朝廷。李自成則不得不重新尋找隊伍，後來，他聽得有個叫高迎祥的人自稱「闖王」，領導著一支起義軍，於是就去投奔了高迎祥。
高迎祥見李自成帶著軍隊來投十分高興，立即讓他擔任軍隊的將官，於是大家都叫他「闖將」。後來高迎祥在明軍鎮壓中被俘犧牲，在軍不可一日無帥的情況下，大家擁戴李自成當了「闖王」，自此以後李闖王的名聲在遠近逐漸傳開。
1644年正月，轉戰十多年的李自成終於在西安建立了政權，他改西安為長安，稱西京，建國號大順，建元永昌。不久，李自成親率號稱100萬的起義軍渡過黃河，兵分兩路進攻北京。兩路大軍勢如破竹，不到三個月的時間，兩路大軍就在北京城下會師了。而駐守北京城外的最精銳三大營明軍聞風後全部投降。
三月十七日，李自成親率大軍環攻九門。十八日，大順軍將士架雲梯攻破外牆。與此同時，太監曹化涥獻彰義門出降。崇禎帝聽到彰義門被獻，大順軍已進城的消息後，立即命三個兒子出逃。逼周皇后自縊，拔劍砍斷長樂公主手臂，又殺妃嬪數人，然後換上便裝，攜太監王承恩等數人，企圖出逃，未成功，又返回宮內。
十九日，大順軍攻破內城。崇禎帝親自響鐘召集百官，無一人響應。他見大勢已去，敗局已定，遂與太監王承恩，於煤山（也稱萬壽山，今北京景山）壽皇亭樹下自縊。李自成進城後將尋找到的崇禎帝屍體抬到東華門，在身上搜出了崇禎寫的遺言：「朕涼德藐躬，上幹天咎。然皆諸臣誤朕。朕死無面目見祖宗，自去冠冕，以發覆面，任賊分裂，無傷百姓一人。」 自此，維持統治277年的大明王朝，就此滅亡了。
朱由檢登基後，求治心切，很想有所作為。但終因矛盾叢集、積弊深重，無法在短期內使政局有根本好轉。其次他剛愎自用，又急躁多疑，因此在朝政中屢鑄大錯。在與後金戰爭的緊要關頭，中皇太極反間計，冤殺袁崇煥，使遼東防衛幾近崩潰。
此外，因對外廷大臣不滿，朱由檢在清除魏忠賢為首的閹黨後，又重用另一批宦官。給予宦官行使監軍和提督京營大權。大批宦官被派往地方重鎮，凌駕於地方督撫之上。甚至派宦官總理戶、工兩部，致使宦官權利日益膨脹，統治集團內部矛盾日益激化。無奈中，他還不斷反省，四下罪詔書，導致自己在大臣和百姓心目中的形象和地位一降再降。即使他之後，還改膳撤樂，但依舊無法挽救明王朝的危亡