《科學》:揭示治療性抗體結合人體CD20機制

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自20世紀90年代末以來，免疫療法一直是抗擊淋巴瘤的一線治療方法，即利用合成抗體阻止癌變白細胞增殖。然而，在這種療法開始使用的20多年裡，人們對它的分子機制仍知之甚少。

在一項新的研究中，來自法國國家科學研究中心、巴斯德研究所和波爾多大學的研究人員首次觀察到治療性抗體與其靶蛋白之間的相互作用。他們描述了這些分子機制，從而為開發新的治療方法開闢了道路。相關研究結果發表在2020年8月14日的Science期刊上，論文標題為「Binding mechanisms of therapeutic antibodies to human CD20」。

圖片來自Nicolas Reyes。

非霍奇金淋巴瘤是最常見的癌症之一，影響全球近150萬人。它們導致B淋巴細胞（一種白細胞）不受控制地增殖，從而損害健康細胞。自20世紀90年代末以來，利用合成抗體靶向B淋巴細胞表面上的一種稱為CD20的蛋白的免疫療法一直是一線治療方法。人體的防禦系統將被這些抗體結合的細胞識別為病原體，並將它們消滅。

目前，根據治療性抗體與CD20分子結合的數量以及它們引發的免疫反應，它們可分為兩類。第一類治療性抗體（1型治療性抗體）與CD20分子的相互作用能力是第二類治療性抗體（2型治療性抗體）的兩倍，可以引發一種稱為「補體途徑」的級聯免疫反應。在此之前，這兩類治療性抗體之間存在差異的分子機制還不清楚。

通過使用低溫電鏡技術，這些研究人員首次能夠在原子水平上觀察到這兩類治療性抗體與其靶分子之間的相互作用。他們發現，由於空間的可用性，CD20蛋白可以與兩個1型治療性抗體結合，但只能與一個2型治療性抗體結合。由於1型治療性抗體在B淋巴細胞表面上的數量較大，它們可以形成簇。他們證實這些簇會觸發補體途徑，從而導致靶B淋巴細胞受到破壞。另一方面，2型治療性抗體稀疏地分散在B淋巴細胞表面上，因此不會引發這種級聯免疫反應。其他獨立的免疫反應仍能破壞這些細胞。

以前從未如此精確地描述過治療性抗體的作用機制。這項研究可能會導致人們開發能夠控制患者體內免疫反應的新型合成抗體。此外，對激活補體途徑的分子機制的描述，為了解免疫防禦系統的工作原理開闢了新的研究可能性。

參考資料：

1.Anand Kumar et al. Binding mechanisms of therapeutic antibodies to human CD20. Science, 2020, doi:10.1126/science.abb8008.

2.The behavior of therapeutic antibodies in immunotherapy

https://medicalxpress.com/news/2020-08-behavior-therapeutic-antibodies-immunotherapy.html