胎盤是保障生命發生的重要器官，被譽為「生命樹」。日前，南開大學藥物化學生物學國家重點實驗室帥領研究團隊利用可誘導過表達轉錄因子Cdx2的方式在體外獲得單倍體滋養層幹細胞。這種新型單倍體幹細胞可在體外無限增殖並具備分化成為胎盤譜系各種細胞的潛能，並且只有一套基因組，因此該研究為胎盤發育、功能分析及胎盤疾病的致病機制研究提供了理想的體外模型，也對相關藥物的研發具有重要意義。該工作以長論文的形式發表於細胞出版社(Cell Press)旗下《整合科學》(iScience)雜誌。
真核生物的遺傳信息一半來自於父本一半來自於母本，因此自然情況下細胞中具有兩套染色體，這是哺乳動物傳遞遺傳信息的方式，並通過減數分裂的方式抵禦環境變遷，保障物種繁衍。但是對於遺傳學研究尤其是隱性遺傳基因功能的探索，二倍體細胞往往由於存在等位基因而使得該研究很受限。而單倍體細胞中只有一套染色體，大大降低了其基因組的複雜程度，更加有利於純合子基因型的獲得，是極具價值的遺傳學研究工具。
「簡單說，兩套染色體相當於『雙保險』，如果對其中一個基因進行調控，由於存在對應的等位基因『備份』，使得被改變的基因不能立刻突顯功能。然而，只有一套染色體的單倍體細胞，沒有基因『備份』，我們對任意基因的更改，都會瞬間帶來表型的改變。這對與我們探索生命現象，破解基因密碼十分有利。」帥領介紹，2011年以來，小鼠和人類等哺乳類的單倍體胚胎幹細胞系相繼被頂級科技期刊報導，然而，對於胎盤發育格外重要的胚外譜系的單倍體細胞系尚無報導。
與胚胎幹細胞不同，滋養層幹細胞能夠分化為胎盤中不同類型的滋養層細胞，是胎盤遺傳學研究的理想體外模型。
帥領研究團隊發現，轉錄因子Cdx2的可誘導化過表達可以將單倍體胚胎幹細胞轉化為滋養層幹細胞。然而，所有單倍體細胞培養物都傾向於加倍回到二倍體，如何抑制單倍體細胞的「自發二倍化」成為工作難點。
「我們通過敲除基因組中的p53基因解決了這一問題，確保了單倍體滋養幹細胞在長期體外培養過程中的單倍性的維持。凸顯了其在胚外組織中的遺傳學篩選研究優勢。」帥領說。
據介紹，帥領團隊獲得的單倍體滋養層幹細胞不僅可以在體外分化成為胎盤譜系的多種分化細胞，也能在體內模擬胎盤發育(產生出血灶)，甚至可以通過嵌合實驗貢獻到正在發育的胎盤上。「這也進一步說明，單倍體滋養層幹細胞是研究胎盤遺傳發育的理想工具。」帥領說。
為了驗證單倍體滋養層幹細胞「基因篩選利器」的判斷，帥領團隊藉助轉座子系統高效引入基因突變，並成功篩選出了海綿滋養層細胞的限制基因——Htra1。
「正常的單倍體滋養幹細胞可以分化成為出血灶、合胞體滋養層、海綿滋養層、滋養層巨細胞等。通過篩選，相當於我們找到了一個『閘門』，就是Htra1。通過敲除Htra1關閉了其它的『閘門』，使得滋養層幹細胞更多地定向分化到海綿滋養層，大幅度提高海綿滋養層的分化效率。同樣的，我們還可以篩選出其他的類似的『閘門基因』。」帥領說，這對於胎盤正常發育、胎盤疾病治療、胎盤藥物毒理靶點研究以及其他相關遺傳學研究都具有重要意義。
南開大學藥學院博士生彭柯力、李旭，美國西北大學博士後吳叢宇為論文共同第一作者，帥領研究員為論文通訊作者。該研究獲得科技部國家重點研發計劃、國家自然基金、天津市自然科學基金等項目資助。
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與帥領團隊論文發表同一天，中科院動物研究所周琪院士、李偉研究員團隊在《細胞報告》(Cell Reports)在線發表了題為「Derivation of Mouse Haploid Trophoblast Stem Cells」的研究論文，也從發育能力到組學等多方面論證了單倍體滋養層幹細胞是一類真正的具有胚外發育潛能的單倍體細胞系(此前報導的若干哺乳動物單倍體細胞系均來自於胚內)，從而大大推動了單倍體技術在胎盤的遺傳學研究中的應用。該團隊也利用單倍體滋養層幹細胞進行了高通量遺傳學篩選，能夠很便利的獲得6-TG的抗性備選基因，並再一次論證了單倍體細胞在隱性基因功能研究中優勢。
專業人士評價，周琪、李偉團隊和帥領團隊的兩項研究工作，使用了不同的策略，都在體外得到了單倍體滋養層幹細胞。這兩項研究對於進一步研究胎盤發育和胎盤疾病，具有極大的推動作用。
（文章來源：中國發展網）