Nat Rev Cancer:科學家揭示轉錄因子Cut調控作用

近日，國際著名評論雜誌Nature Reviews Cancer在線刊登了一篇評論文章「Tumorigenesis: Cut here for differentiation，」，文章揭示了轉錄因子Cut的功能。擾亂分化與細胞凋亡的調節已知促進了癌症的發展，但這兩個過程之間的關聯卻一直沒有搞清。Ingrid Lohmann和同事如今發現了幾個重要的信號通道，通過轉錄因子Cut（被ct所編碼）來調節這兩個結果。

Cut的表達定義了一個特殊的細胞（filzkörper細胞）子集，後者能夠形成黑腹果蠅的部分呼吸系統。刪除ct導致filzkörper細胞在發育的幼蟲中的缺乏，然而，假設Cut還與細胞凋亡的調節有關，作者著手確定是否這些細胞的損失起因於分化的缺失，或細胞凋亡的誘導。他們發現，在早期胚胎中，促凋亡基因收割因子（rpr）的表達在ct缺乏的filzkörper前體細胞重被增多了，並且這與細胞凋亡在這些細胞中的誘導有關。利用計算以及在體外的方法，作者在rpr編碼區域附近發現了一個高度保存的Cut結合位點，Cut在這裡能夠結合併直接抑制rpr轉錄。

通過細胞凋亡抑制基因p35的表達，使得ct在filzkörper前體細胞中的缺乏導致對細胞凋亡的阻礙的事實表明，Cut也是促進filzk？rper細胞系分化所必需的。作者還發現，Cut在其他細胞類型中的表達也具有類似的功能——通過rpr抑制防止細胞凋亡，並促進分化。

由於分化的減少已知促進了腫瘤發生，作者研究了是否Cut活性的減少是否在黑腹果蠅模型眼部腫瘤的發育中產生了任何影響。有趣的是，單單ct的減少僅是最低限度增加了腫瘤的發育，而當細胞凋亡被阻礙後，這種增加是巨大的。假設ct損失能夠誘導細胞凋亡，有趣的是，ct損失仍然對腫瘤生長有積極作用。作者發現，這是因為ct的損失導致了PI3K的表達，後者能夠促進細胞增生，同時ct損失還通過整合素表達以及金屬蛋白酶組織抑制因子（Timp）表達的調節改變了細胞粘附。當細胞凋亡被抑制，這便導致了繼發腫瘤的形成，以及腫瘤細胞在血淋巴（黑腹果蠅循環系統的流體）中的存在。有趣的是，對rpr調節區域更進一步的分析表明，POU域包含的轉錄因子——與細胞分化有關，例如缺乏腹側靜脈（Vvl）——也能夠與這一區域結合，並在它們的功能被抑制時，抑制rpr表達並促進腫瘤形成。

這些發現對於果蠅都非常適合，但它們也與人類疾病有關嗎？同源蛋白質CUX1和CUX2是脊椎動物的Cut同系物，並且它們與種系的發展和細胞凋亡的抑制有關，同時被聯繫到細胞發育上。由於促凋亡基因PUMA的表達，在一個胰腺癌細胞系中的CUX1抑制還導致了細胞凋亡水平的增加。這些研究結果表明，細胞分化的能力可以被聯繫到細胞凋亡的抑制，並且破壞這一循環能夠促進腫瘤的發展。（生物谷Bioon.com）

Tumorigenesis: Cut here for differentiation

Nicola McCarthy

Disrupting the regulation of differentiation and apoptosis is known to contribute to cancer development, but the mechanistic links between these two processes are not always evident. Ingrid Lohmann and colleagues have identified several important signalling pathways through which the transcription factor Cut (encoded by ct) regulates both of these outcomes.