發現號在美國太空梭史上具有重要意義。1986年，由於固態火箭推進器故障引起連鎖反應，挑戰者號太空梭升空73秒後爆炸，7名航天員喪生，這直接導致美國太空梭發射經歷了兩年半的停滯。發現號在此期間也進行了全面的安全性能升級。隨後，在1988年9月29日，發現號承擔了人類重返太空的重任，開始執行第七次飛行任務，代號STS-26，這次飛行任務檢驗了升級後的太空梭的安全性能。
發現號STS-26任務，挑戰者號災難後太空梭首次重返太空
2003年2月，哥倫比亞號太空梭在返回大氣層時解體爆炸，7名航天員全部遇難。隨後，NASA再次著手對太空梭的安全措施進行了全面檢查和升級，而發現號再次擔當太空梭重啟飛行的「先鋒」。原定於7月13日執行的STS-114任務，由於機械故障因素而延遲，而在7月26日發射過程中，還發生了外掛燃料槽上隔熱泡棉脫落的情況。最終，它成功飛達國際空間站，標誌著美國太空梭再次恢復飛行。
此次任務由資深航天員艾琳·柯林斯擔任指令長，她是航天史上第一名女指令長，這也是柯林斯第四次進入太空。這次飛行任務中，她和其他機組成員的完美表現，挽救了因哥倫比亞號失事而遭受打擊的美國航天的聲譽乃至命運，重新贏得了公眾對載人航天飛行的信心。
1990年4月，在發現號的第十次飛行任務STS-31當中，成功搭載並發射了哈勃望遠鏡。哈勃望遠鏡使人類的視野越過大氣層，獲得天體物理觀測的突破，徹底改變了人類對太空的看法，同時刷新了人類宇宙觀測距離的記錄。
隨後，在發現號1997年2月和1999年12月的飛行任務中，先後對哈勃望遠鏡進行了成功的維修。哈勃望遠鏡的維修是複雜設備在軌維修的經典成功案例。哈勃望遠鏡共經歷過五次維修，實現了25年以上的服役期，超過了絕大多數人造太空飛行器的壽命。
1998年10月，發現號再次執行開創性的航天任務STS-95，將人類最年長的航天員送入太空。這位美國航天員約翰·格林當時已經77歲高齡，實現了他人生中的第二次太空旅行，在此之前，格林曾於1962年進入太空，當時他搭乘水星號飛船升空，成為首位圍繞地球飛行的美國人之一。格林至今仍保持著進入太空最年長的航天員記錄，這對於激勵新一代年輕人積極投身航天事業有著不可估量的意義。
發現號STS-95任務乘組，77歲高齡的約翰·格倫再次進入太空
在為期9天的飛行中，他的身體狀況一直被記錄著，為太空飛行年齡限制和肌體老化試驗留存了大量數據。這些數據和36年前他的第一次在軌數據做對比，對以後人們探索外太空的長期飛行有很好的預估作用。