解析睡眠產生系統的睡眠-覺醒基本機制

　　睡眠的定義

　　簡單行為學定義：機體失去對周圍環境知覺和反應的一種可逆行為，是複雜的生理和行為過程;

　　按狀態分為：NREM&REM睡眠;

　　腦電圖EEG表現：NREM睡眠期EEG表現同步化慢波，波形特徵紡錘波、K-符合波和高振幅慢波，分期為(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)期，

　　REM睡眠期EEG表現活躍、激活，肌張力遲緩，伴有眼球快速運動;

　　中樞及周圍神經系統REM期： 腦橋-膝狀體-枕葉POG波，伴隨眼球運動、遠端肌肉抽搐、中耳肌活動;脊髓運動神經元受到

　　抑制，肌肉鬆弛，心肺活動波動，伴隨夢境。

　　睡眠開始

　　睡眠開始的定義從生理指標的狀態識別

　　肌電圖

　　眼電圖

　　腦電圖

　　睡眠開始伴隨的行為

　　簡單的行為任務(認知&駕駛);

　　視覺反應(閃光刺激被抑制);

　　聽覺反應(刺激潛伏期延長或消失);

　　嗅覺反應(潛伏期延長或消失，但特殊氣味在任何睡眠期都能嗅出);

　　對有意義刺激的反應

　　睡眠肌陣孿

　　睡眠開始前記憶

　　(對有意義的刺激通常會引出K-複合波或產生喚醒，閾值敏感度相對較低 )

　　(對有意義的聲音刺激時大腦顳中回區域被激活;無意義刺激時大腦雙側眶額皮層區被激活)

　　睡眠-覺醒發生相關的神經系統

　　腦幹睡眠產生系統的鑑定

　　背側延髓網狀結結構和孤束核神經元，可誘發覺醒狀態下皮層慢波活動，產生睡眠;

　　可能是通過抑制上行網狀激動系統神經元而產生睡眠，還可能同時直接影響前腦系統;

　　孤束核接受舌咽神經和迷走神經(顱神經第9支和第10支)的傳入，來自胸和腹腔內臟的壓力感受器和化學感受器;

　　孤束核和背側延隨網狀結構的傳出神經向上投射到腦橋吻側和中腦，很多終止於臂旁核;

　　臂旁核向吻側投射到丘腦、下丘腦、視前區、杏仁核和額眶皮層，這些區域屬於內臟-邊緣前腦;

　　孤束核不僅抑制網狀激動，也是睡眠產生有關的前腦邊緣系統。

　　前腦睡眠產生系統

　　下丘腦前部-、基底前腦和視前區，與低位腦幹是誘發睡眠的重要區域;

　　丘腦在皮層紡錘波的產生是必須的，但對皮層慢波和睡眠行為的產生不是必需的;

　　眶額皮層與基底前腦、視前區、下丘腦前部的神經元共同構成了前腦的睡眠誘導系統。

　　單細胞記錄睡眠—激活神經元

　　大腦中只有少數神經元在慢波睡眠時發放頻率增加，且多集中在腦幹;

　　孤束核也有一些神經元在慢波睡眠時比覺醒狀態活躍，這些睡眠相關神經元與該區域覺醒時高頻自發放電神經元共存;

　　相對於覺醒狀態，下丘腦前部、視前區和杏仁核神經元在慢波睡眠時放電頻率增加;

　　慢波睡眠時，放電活動首先表現為丘腦網狀核起源的紡錘波，12-14Hz，與丘腦-皮層投射頻率相符;

　　丘腦和皮層投射神經元的內在特性也表現為其它頻率的慢波0.1-4Hz慢波。這種慢波活動也從皮層向紋狀體、基底前腦、腦幹、脊髓和丘腦投射，通過中樞神經系統加強其在慢波睡眠中起重要作用。

　　

　　慢波睡眠中的化學物質(神經遞質或神經調質 )

　　★5-羥色胺

　　5-HT可以通過作用於不同類型細胞的不同受體來減弱皮層活動並促進慢波睡眠產生;

　　5-HT 可抑制腦橋、中腦和基底前腦的膽鹼能神經元;

　　5-HT在異相睡眠期間停止放電，進一步證實其不是維持睡眠的關鍵物質;生化研究在REM&NREM睡眠中5-HT釋放量均

　　小於覺醒狀態，證明5-HT神經元在睡眠維持中並不是非常重要的，也不是慢波睡眠所必需的。

　　★腺苷

　　腺苷作為神經調質是通過第二信使偶聯的突觸後 受體抑制神經元放電，它也可以作用於其它受體阻止神經末梢釋放神

　　經遞質;

　　在丘腦皮層，腺苷超極化投射神經元可促進神經元在慢波睡眠中表現為慢波活動的爆發放電。因此腺苷在腦中像在外周

　　一樣發揮其功能，當細胞持續活動時累積 可防止細胞過度活動而受損;

　　腦中腺苷與丘腦-皮層迴路的特異性爆發放電相關，構成慢波睡眠的基礎;

　　腺苷在腦細胞外(1分子ATP)積累可能是誘發大腦疲勞和睡眠的因素。

　　【 ATP不能被儲存，因為ATP在合成後必須於短時間內被消耗。三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate, ATP)是一種核苷酸，作為細胞內能量傳遞的「分子通貨」，儲存和傳遞化學能。ATP在核酸合成中也具有重要作用。腺苷是一種遍布人體細胞的內源性核苷，可直接進入心肌經磷酸化生成腺苷酸，參與心肌能量代謝，同時還參與擴張 冠脈血管，增加血流量。腺苷對心血管系統和肌體的許多其它系 統及組織均有生理作用。腺苷是用於合成三磷酸腺苷(ATP)、腺嘌呤、腺苷酸、阿糖腺苷的重要中間體。 】

　　★γ-氨基丁酸

　　GABA是大腦中主要的抑制性神經遞質，在睡眠中具有重要意義;

　　在腦幹網狀機構中，相對較小的GABA能神經元與較大的胺基酸神經元混合分布，通過局部投射抑制上行網狀激動系統的穀氨酸能神經元;

　　含有GABA的丘腦網狀神經元可產生丘腦-皮層紡錘波，同時通過抑制性突觸後電位，抑制丘腦皮層的接替神經元。它抑制了大腦皮層傳入門路-丘腦，這是慢波睡眠和意識喪失的基礎;

　　GABA神經元分布在下丘腦前部-視前區和基底前腦及下行投射到下丘腦後部的腦區，抑制覺醒系統神經元;

　　GABAA與氯離子通道直接連接，作用迅速;GABAB通過第二信使系統發揮作用，調節不同的鉀離子和鈣離子通道，作用遲緩、持久;

　　二者都參與了與慢波和紡錘波相關的超級化。參與了慢波睡眠基本的誘導和維持，首先通過抑制覺醒系統，其次通過誘發、調節和穩定以丘腦-皮層爆發性放電為基礎的紡錘波和慢波活動。

　　★腦脊液中的因子、多肽與慢波睡眠

　　內源性阿片肽中的腦啡肽、內啡肽、強啡肽，與感覺調節及痛覺缺失有關，可能在睡眠的啟動和維持中發揮作用;

　　生長抑素對中樞神經元主要產生抑制作用;

　　皮質抑素在結構和生理上與生長抑素相似;

　　生長激素釋放因子;

　　前列腺D2(主要是神經膠質細胞合成)具有與睡眠-覺醒周期一致的晝夜節律性。

　　★血源性因子與慢波睡眠

　　5-HT是血小板產生並存在於血液中，在腦血屏障外的大腦特定區域促進睡眠產生;

　　覺醒期間胰島素的蓄積導致睡眠的產生，亦在血腦屏障外的室周器官和附近的和核團，特別是基底下腦、孤束核和付迷走神 經區;

　　膽囊收縮素是一種攝食後分泌的腸道激素，抑制進一步的食物攝取。這種厭食激素也可促進休息並誘導慢波睡眠;

　　腸道激素鈴蟾肽也在攝食後釋放，形成飽腹感，通過間接作用迷走神經出入到孤束核或直接作用於虛腦屏障外的室周器官， 誘導飯後休息和睡眠;

　　胞壁醯肽類物質由腸道細菌合成，具有誘導睡眠的功能。同其他細菌和病毒一樣，它可以促進白介素等細胞因子的合成和釋 放，可以誘導慢波睡眠;

　　在機體受到外界刺激時，從腸道或免疫系統釋放的激素或肽類物質可導致睡眠的產生;

　　因此像覺醒調節一樣，血源性物質對中樞睡眠系統的影響，部分通過室周器官到達大腦發揮作用，這些因子也可能是某種垂體 激素，如生長激素、催乳素，他們在慢波睡眠時釋放，因此也可能對睡眠產生影響。

　　睡眠期內的腦電活動和感覺處理

　　基本概念

　　★高振幅與同步化的腦電節律-----區分SWS、NREM、REM睡眠期和覺醒

　　★覺醒與REM睡眠期----活化(「去同步化」)

　　意味高振幅和同步腦電波的中斷，高頻低振幅取代低頻振蕩波

　　丘腦皮質系統 的同步化振蕩 和 活化模式 的細胞基礎

　　★NREM時丘腦皮質網絡的低頻振蕩

　　紡錘振蕩;δ振蕩(1-4Hz);慢震蕩(‹1Hz);

　　★腦幹--丘腦迴路參與覺醒和REM期腦電活動和快振蕩(20-50Hz)

　　感覺信息的處理過程

　　★興奮性增強

　　★覺醒和REM睡眠時彌散的大腦活化

　　★ 選擇性注意：一般覺醒效應可分為選擇性注意和運動起始兩個部分;

　　P100可能提示輸入信號的確認，P300反映非特異性決策後關閉;

　　★警覺與REM睡眠中深層相位事件通路

　　有兩種神經通路可能參與覺醒期由外部感覺刺激誘導產生的相位過程,和 REM睡眠期由腦存儲信息激發的相位事件;

　　(一條通路由黑質網狀部SNr(黑質網狀部)的GABG能神經元及其在上丘腦投射、腦幹網狀結構上部臂旁區和丘腦核組成，最終通過丘腦投射至腦橋動眼神經核;此外，黑質網狀部與緻密部和中腦-腦橋結合處膽鹼能臂旁核(或腦橋核神經元)也由神經投射將其連接起來。)

　　一個警覺刺激必須可以使用兩個完全不同的系統。第一個系統：SNr-丘腦-腦橋通路，負責凝視的相位變換參與定位行動;第二個系統由腦幹臂旁區和SNr的丘腦投射靶區組成; 腦橋-膝狀體-枕區( ponto – geniculo - occipital PGO )波，PGO波廣泛分布於丘腦核和視覺皮質以外的相應皮層區;下丘腦和前腦結構(此區域被認為存儲了一些感情信息)可能對驅動腦幹神經元產生PGO是最有效的。

　　★修飾抑制(保障了對輸入信號的選擇及對輸出信號的調節，維持適應的狀態所必需的. Ach GABA EEG同步振蕩活動基礎)

　　健康成人睡眠結構整夜睡眠進程

　　1、由清醒進入NREM睡眠;

　　2、NREM-REM睡眠周期持續時間一般為90分鐘;

　　3、夜間睡眠前三分之一以SWS為主，與睡眠啟動有關;

　　4、夜間後三分之一以REM為主，和體溫晝夜節律有關;

　　5、NREM睡眠通常佔75%-80%;

　　6、REM睡眠佔總睡眠的20%-25%，每晚4-6次間隔出現;

　　

　　REM睡眠(rapid eye movement , REM )

　　清晰生動的「夢」

　　EEG幅度減低與覺醒時相似，新皮層呈現低電壓，而海馬呈現規則的高電壓θ波。

　　肌張力遲緩;

　　生殖器勃起、擴張變化;

　　體溫調節消失，體溫隨環境溫度波動;

　　外側膝狀體PGO波，映射到丘腦核和新皮層(腦橋-膝狀體-枕葉( ponto – geniculo - occipital PGO );

　　呼吸心率不規則;(不規則活動不是由某一個單一的起搏器控制)

　　產生外周或中耳肌肉抽搐信號，可能先於或繼發於PGO和快速眼球運動

　　REM產生機制

　　★離斷研究

　　腦橋是產生REM睡眠的關鍵部位，是前腦和腦幹機制動態相互作用的結果。肌張力的缺失需要脊髓中運動抑制系統活化。

　　★損毀研究

　　藍斑下核的缺失程度

　　★刺激研究

　　膽鹼能激動劑激發REM睡眠作用最強的一種(注射到腦橋腹側藍斑的特定部位才能實現)

　　★神經元活動

　　REM-發放細胞(REM-啟動)：發放細胞群的神經遞質是γ-氨基丁酸、乙醯膽鹼、穀氨酸或甘氨酸等;

　　REM-沉寂細胞(REM-關閉)：發放細胞群的神經遞質是去甲腎上腺素、腎上腺素、5-羥色胺和組胺等;

　　肌張力控制

　　在REM睡眠過程中，運動輸出的抑制伴隨感覺傳遞的抑制，二者具有相似的神經互學機制。

　　REM睡眠功能

　　進化角度解釋：NREM的失活狀態導致代謝過程減慢，反應力低下。從REM睡眠中喚起比從NREM喚起警覺度更高。

　　REM回彈現象：REM睡眠過程中，組胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺神經元活動終止，這種終止在清醒狀態中不會發生，因此清醒不能代替REM睡眠功能。回彈可能是單胺能細胞群鈍化的需求的積累。在釋放減少時，會加速單胺能和受體的合成，不需要激動劑，這些物質的受體就可以脫敏。但是這種假說不完全得到支持。