三、SH-2結構域的調節作用
（一）SH-2結構域的結構特點
前已所述，PTKs src家族包括p59lck和p59fyn，這兩個分子的氨基端有三個同源的區域。其中一區域對於豆蔻酸的附著是必需的，豆蔻酸可以通過疏水的相互作用和/或同一種胞漿膜蛋白結合的方式使得激酶定位於質膜上，這種胞漿膜結合蛋白實際上是豆蔻酸化多肽特異性受體。第二區域稱為src同源區3（src homology 3,SH-3），為一個保守的胺基酸序列，約含50個胺基酸，可見於多種胞漿信號蛋白（signaling protein）以及肌動蛋白結合蛋白中，如肌球蛋白、血影蛋白以及酵母細胞骨架蛋白。目前研究發現SH-3識別的部位是一些富含脯氨酸的區域。但對於SH-3結構域的功能研究還不太清楚，可能與以下幾種功能有關：（1）在信號轉導過程中調節蛋白與蛋白之間相互作用；（2）調節src相關PTKs與細胞骨架中某些成份相互作用；（3）連接酪氨酸激酶途徑與小G蛋白（small G protein）所調控的途徑。第三區域稱為src同源區2（src homology2,SH-2），能夠識別蛋白中磷酸化的酪氨酸殘基，是一個保守的蛋白序列，約有100胺基酸殘基組成。通過X光衍射晶體分析法發現SH-2的中心為反平行β片層結構，為SH-2同磷酸化酪氨酸殘基作用部位，兩側為α螺旋結構。SH-2主要存在於多種胞漿信號蛋白中（見圖8-8），如IP2特異的PLC、磷脂醯肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase,PI-3K）的調節亞單位（P85），調節ras活性的ras-GTP酶激活蛋白（GTPase activating protein,GAP）以及crk、abl和vav原癌基因產物等。
圖8-8 參與T細胞活化並含SH-2、SH-3結構域分子的模式圖
註：GAP:GTPase activating protein,GTP酶激酶活蛋白
SH-2：src homology region2,src同源區2
SH-3：src homology region 3,src同源區3
PLC：phospholipase C,磷脂酶C
（二）SH-2結構域的功能
SH-2的主要功能是介導胞漿內多種信號蛋白的相互連接，形成蛋白異聚體複合物，從而調節信號轉導途徑中的信號傳遞。信號蛋白的相互連接是通過的一個多肽分子上SH-2結構域與另一分子磷酸化的酪氨酸殘基直接相互作用而完成的，並通過酪氨酸殘基的磷酸化或去磷酸化而得到調控。胞漿內信號蛋白分子中SH-2作為一種具有識別功能的結構可以同具有PTK活性的細胞因子受體或PTK相關分子相結合（圖8-9）。如小鼠血小板衍生的生長因子受體β（PDGF-βR）本身具有酪氨酸激酶活性，當與配體PDGF結合後，受體本身可以發生二聚體化（dimeration），形成二聚體的兩條鏈互相交叉催化導致受體自身酪氨酸磷酸化，某特定位點的磷酸化的酪氨酸可以同胞漿內某些信號蛋白中的SH-2結合，使得具有PTK活性的激酶接近信號蛋白，然後使信號蛋白發生酪氨酸磷酸化，從而啟動多種信號轉導途徑。例如（1）PLC中γ發生酪酸磷酸化後激活PLC，水解PIP2產生DAG和IP3第二信使物質，進一步發揮信號轉導作用；（2）GAP的激活可以提高GTP酶活性；（3）PI-3K中的酪氨酸殘基磷酸化後即被激活，提高PI-3K產物水平[PtdIns3P、PtdIms(3、4)P2、PtdIns(3、4、5)P3]，進而在信號轉導過程中發揮重要作用。
圖8-9 胞漿內信號蛋白通過其SH-2與生長因子受體中磷酸化的酪氨酸殘基相互作用模式圖
註：Y：酪氨酸殘基
（三）Vav蛋白
Vav癌基因產物是T細胞活化過程中另一種含SH-2蛋白。Vav蛋白含一個SH-2和兩個SH-3結構以及其它一些常見於轉錄因子中的結構，包括一個鹼性區域螺旋-環-螺旋亮氨酸拉鏈結構域，可使蛋白形成二聚體並具有DNA結合活性的鋅指結構以及一個核定位信號（nuclear localization signal）。TCR發生交聯後的T細胞以及經EGF-R、PDGF-R、IgE-R以及IgM-R刺激途徑的其它細胞類型如成纖維細胞、嗜鹼性粒細胞、B淋巴細胞均有Vav蛋白酪氨酸磷酸化的發生。Vav酪氨酸磷酸化可能使Vav從膜附著的受體複合物中釋放出來並進入細胞核內，通過直接結合琶DNA上調節基因的轉錄。因此Vav代表了一個獨特的酪氨酸磷酸化底物，它可以通過把細胞表面受體與轉錄調控連接起來的方式，在信號轉導中發揮獨特的作用。
綜上所述，在信號轉導過程中涉及到多種信號蛋白的相互作用，這些信號蛋白的相互作用通常是由信號蛋白中某些特殊功能域來實現的，除以上提到的SH-2、SH-3功能域外，還有一些信號蛋白中GAP、PLCγ等，含有一同源區域，此區域約由100胺基酸殘基組成，由於它最初發現於pleckstrin中，因而被稱為pleckstrin homology(PH)。PH功能域可用同G蛋白相互作用，如β腎上腺素能受體激酶（β-adrenergic receptor kinase,βARK）中PH功能域可以同G蛋白中β和γ亞單位相結合，目前對PH在信號轉導過程中的確切作用還不清楚。