「氏」說新語,大咖解惑|聽王曉稼教授聊聊新型SERD類藥物

臨床上，約80%的乳腺癌檢測雌激素受體（ER）呈陽性1，這類乳腺癌細胞的增殖嚴重依賴ER。近年來，由於激素受體的檢測普及以及新的內分泌藥物的臨床應用，內分泌治療為ER+乳腺癌患者帶來了臨床獲益。然而，已有的內分泌藥物尚存在一些問題，如不能完全抑制ER信號傳導，從而導致腫瘤細胞繼續增生；或者由於肌肉注射的給藥方式限制了藥物的臨床應用，因此ER+乳腺癌患者亟需新的治療選擇。近日，醫脈通有幸邀請到中國科學院大學附屬腫瘤醫院的王曉稼教授，就「乳腺癌的內分泌治療進展——新型SERD類藥物「進行分享。

王曉稼 教授

中國科學院大學附屬腫瘤醫院（浙江省腫瘤醫院）院長助理

乳腺內科主任

博士、博士生導師、主任醫師

國家衛健委合理用藥專家組成員兼乳腺癌實踐基地主任

國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員

浙江省腫瘤診治質控中心副主任

CSCO乳腺癌專家委員會副主任委員

中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常委

浙江省抗癌協會腫瘤內科專業委員會主任委員

醫脈通：請您介紹一下目前ER+乳腺癌都有哪些內分泌治療藥物？

王曉稼教授：ER+乳腺癌現有的內分泌治療藥物包括：芳香化酶抑制劑（AI）、選擇性雌激素受體調節劑（SERM）、選擇性雌激素受體下調劑（SERD）、促性腺激素釋放激素（LHRH）類似物和孕激素類藥物。

•  SERMs以他莫昔芬為代表，可競爭性與ER結合，具有拮抗雌激素的作用，但同時有部分雌激素激動作用；其他SERM類藥物有託瑞米芬、雷洛昔芬，臨床應用並不廣泛。

•  氟維司群是目前唯一獲批的SERD類藥物，與SERM不同，SERD只有ER的拮抗作用，而無激動作用，可阻斷雌激素與ER結合併下調ER的表達；

•  AIs包括非甾體類的來曲唑、阿那曲唑，和甾體類的依西美坦；芳香化酶是催化雄激素向雌激素轉化的關鍵酶和限速酶，AIs可通過使芳香化酶失活從而抑制雄激素向雌激素轉化；

•  LHRH類似物包括戈舍瑞林、亮丙瑞林等，適用於絕經前期及圍絕經期乳腺癌患者，可減少黃體生成素（LH）及濾泡刺激素(FSH)的分泌，從而抑制卵巢雌激素的產生；

•  臨床最常應用的孕激素類藥物為甲地孕酮，同樣具有降低雌激素水平的作用。

醫脈通：Giredestrant（GDC-9545）是一種新型SERD類藥物，能否請您介紹一下與其他內分泌治療藥物相比，它有什麼特點？

王曉稼教授：Giredestrant（GDC-9545）是一種高效的非甾體口服SERD，通過與ER強效結合，導致ER無法激活靶向基因的轉錄，並促使ER蛋白降解，從而更徹底地阻斷ER信號傳導，抑制腫瘤細胞增殖（圖1）；這一效果不受ESR1突變狀態的影響2-3。

圖1 Giredestrant（GDC-9545）的作用機制（點擊可放大）

與他莫昔芬相比，Giredestrant對ER信號通路具有更強的抑制作用4；而相較於氟維司群的肌肉注射給藥，Giredestrant口服給藥具有更高的藥物暴露劑量2（表1）。此外，由於Giredestrant對野生型和突變型ER均具有親和力，因此同時具有有效治療ESR1野生型或突變型HR+乳腺癌的潛力。目前正在進行多項臨床試驗，以評估Giredestrant單藥或聯合治療的安全性和有效性。

表1 Giredestrant與他莫昔芬和氟維司群的對比2,4-6 

醫脈通：您能否介紹一下Giredestrant（GDC-9545）到目前為止的臨床研究成果？

王曉稼教授：目前Giredestrant的首個I期臨床研究及進一步的Ib期研究結果已公布，提示Giredestrant單藥或聯合治療的耐受性良好且具有抗腫瘤活性。

I期試驗採用3 + 3劑量遞增設計,主要目的是確定Giredestrant單藥用於絕經後ER+/HER2-轉移性乳腺癌患者的安全性、藥代動力學（PK）、藥效學（PD）和II期推薦劑量3。從2017年11月27日至2019年9月4日，共29例患者入組治療。Giredestrant以4種不同劑量給藥：10mg、30mg、90mg和250mg，均為每日一次（QD）。在所有劑量下，Giredestrant治療耐受性良好，無劑量限制性毒性、特別關注的不良事件（AE）和與治療相關的嚴重AE出現。沒有患者因不良事件而減少劑量或停止治療。

PK分析顯示，Giredestrant的血漿暴露劑量與服藥劑量成比例地增加，終末消除半衰期（terminal half-life）約30-40個小時，支持每日一次的給藥方式。在可評估的8例患者中，通過治療前後的配對活檢，觀察到Giredestrant給藥後患者的ER、PR、Ki67蛋白水平和ER通路標誌評分降低（圖2）。

圖2 配對活檢後ER、PR、Ki67蛋白水平和ER通路標誌評分（點擊可放大）

2020年ASCO會議公布了Giredestrant的Ib期研究結果7。該研究納入了既往接受過≤2種治療的局部晚期或轉移性ER+/HER2-乳腺癌患者，並被分為了兩組隊列，其中隊列A接受Giredestrant（100mg，每日一次）±LHRH激動劑方案；隊列B接受Giredestrant（100mg）+哌柏西利（125mg，21天治療/7天停藥）±LHRH激動劑方案。

截至2020年1月31日，共有88例患者入組，隊列A有40人，隊列B有48人。隊列A和隊列B中均有58％的患者發生與Giredestrant相關的AE，一般為1-2級，其中隊列A的3級AE有疲勞、轉氨酶升高和腹瀉事件。PK分析表明，Giredestrant與哌柏西利間無臨床相關的藥物間相互作用。在可評估的12例患者中，通過治療前後的配對活檢，觀察到ER（83%），PR（88%），Ki67（75%）蛋白水平和ER通路標誌評分（67%）的降低。A、B隊列臨床獲益（CR、PR或24周時或之後首次觀察到疾病進展）率分別為55%和81%。在這兩個隊列中，先前接受氟維司群治療的患者，以及入組時可檢測到的ESR1突變的患者均觀察到臨床獲益（圖3）。

圖3 Giredestrant單藥或聯合治療表現出抗腫瘤活性（點擊可放大）

醫脈通：目前還開展了哪些Giredestrant（GDC-9545）相關臨床研究？

王曉稼教授：除上述研究外，在clinicaltrials上可看到包含新輔助治療、用於晚期患者在內的多項Giredestrant臨床研究，目前這些研究均處在入組階段。

GO39932是一項多中心、開放標籤、劑量遞增、劑量擴展、Ia/Ib期研究，用於評估Giredestrant單藥或與哌柏西利和/或LHRH激動劑聯用，在局部晚期或轉移性ER+/HER2-乳腺癌患者中的安全性、PK、PD活性和初步的抗腫瘤活性8。如上文提到，2020年ASCO會議公布了GO39932研究的中期分析結果，目前研究還在進行中。

WO42133是一項隨機、多中心、開放標籤、雙臂、II期研究，旨在評估Giredestrant對比阿那曲唑（窗口期），以及Giredestrant+哌柏西利對比阿那曲唑+哌柏西利（新輔助治療階段）用於未經治療的絕經後ER+/HER2-乳腺癌患者的療效、安全性和PK。這項研究預計入組215例受試者9。

WO42312 是一項隨機、開放標籤、多中心的II期研究，將評估與醫生選擇的內分泌單藥相比，Giredestrant單藥用於局部晚期或轉移性ER+/HER2-乳腺癌患者的療效和安全性，納入的受試者既往已在接受過1線或2線系統治療（包含一種內分泌治療）（圖4）。研究將共入組300例受試者10。

圖4 WO42312研究設計（點擊可放大）

BO41843 是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心III期研究，目的是評估Giredestrant+哌柏西利對比來曲唑+哌柏西利在局部晚期或轉移性ER+/HER2-乳腺癌患者中的療效和安全性（圖5）。該研究的計劃入組受試者最多，有978例 11。

 圖5 BO41843研究設計（點擊可放大）

值得一提的是，中國參與了WO42312和BO41843這兩項研究。PI分別是復旦大學附屬腫瘤醫院的吳炅教授和中國醫學科學院腫瘤醫院的徐兵河教授。我們中國科學院大學附屬腫瘤醫院有望加入WO42312和BO41843研究中。也就是說，將來會有中國患者人群的數據分析以指導我們的臨床。

結語

目前，治療HR+乳腺癌患者的常用手段是抗ER類藥物（包括SERM類他莫昔芬和SERD類氟維司群）。然而，這些藥物或不能完全抑制ER信號傳導導致腫瘤細胞繼續增殖，或由於肌肉注射給藥存在藥物暴露量受限的問題。Giredestrant（GDC-9545）作為一種高效的口服SERD藥物，具有徹底阻斷ER信號傳導的優勢，同時口服給藥，藥物暴露劑量充分。目前全球已有多項Giredestrant臨床試驗正在開展，其中中國參與了WO42312和BO41843兩項臨床試驗。十分期待這些研究成果為乳腺癌患者帶來更多的福音！

參考文獻：

1. Lumachi F, et al. World J Biol Chem. 2015 Aug 26;6(3):231-9.

2. Metcalfe C, et al. SABCS 2018 (Abstract P5-04-07)

3. Jhaveri K, et al. SABCS 2019 (Abstract PD7-05)

4. Metcalfe C, et al. AACR 2020 (Abstract 3406)

5. 枸櫞酸他莫昔芬片說明書

6. 氟維司群注射液說明書

7. Lim et al. ASCO 2020 (Abstract 1023)

8. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03332797?term=GO39932&draw=2&rank=1

9. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04436744?term=WO42133&draw=2&rank=1

10. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04576455?term=WO42312&draw=2&rank=1

11. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04546009?term=BO41843&draw=2&rank=1

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