這一起源於細菌的信號通路，在人類抗病毒免疫中起關鍵作用

2020-11-02 生命科學前沿

cGAS-STING途徑是很多多細胞動物對致病因子（也稱病原體)做出反應時使用的在進化上保守的防禦途徑1,2。美國麻州波士頓哈佛醫學院微生物系的Benjamin R. Morehouse等人發現在哺乳動物抗病毒免疫反應中起關鍵作用的cGAS-STING信號通路起源於保護細菌免受病毒感染的免疫防禦系統。2020年9月28日在線發表於Nature的評論性文章：Bacteriasting viral invaders對其進行了評論和總結。

cGAS-STING途徑在進化上更古老3-5。

Morehouse等人6證明，細菌中存在一種功能性的cGAS-STING途徑，它可以有效抑制細菌生長，這可能是一種細菌防禦病毒(噬菌體)的方法。同時作者還提供了證據，表明STING蛋白起源於細菌，然後才被多細胞動物——我們的後生動物祖先獲得。

當人類細胞感覺到致病性DNA的存在時，會導致cGAS-STING途徑產生炎症免疫反應。cGAS在與細胞質中的脫氧核糖核酸結合時被激活，這種脫氧核糖核酸的異常定位可能發生在病毒感染期間7。激活的cGAS利用核苷酸三磷酸鳥苷(GTP)和三磷酸腺苷(ATP)作為起始原料，產生一種叫做環2』,3』-cGAMP的二核苷酸(CDN)分子，它會與位於內質網膜上的STING結合。然後，STING激活一個信號級聯反應，最終驅動一組抗病毒基因的表達（見圖1a）。

類似於人類細胞，在細菌中發現了CBASS系統，這是一種基於CDN的抗噬菌體信號系統4。這些高度多樣化的系統由類似cGAS的酶和稱為效應器的下遊蛋白質組成，它們在細菌被噬菌體感染時將細菌殺死或抑制其生長，從而阻止噬菌體擴散（見圖1b）。同時，文中還指出CBASS系統中的效應蛋白有很多類型10，其中一些含有類似STING的胺基酸殘基序列，這也增加了細菌中具有完整的cGAS–STING途徑的可能性。

圖1 細菌和人類的細胞防禦途徑

STING蛋白起源於細菌

Morehous和他的同事利用X射線晶體學表明，細菌和哺乳動物STING的整體結構相似。然而，它們之間存在的一些關鍵差異表明其CDN結合特異性可能不同於哺乳動物。作者利用這些結構構建了一個代表細菌和動物的STING蛋白之間進化關係的系統進化樹。這使他們得出了一個重要的發現，即STING可能是在被早期後生動物獲得之前在細菌中進化而來的。

細菌中cGAS樣蛋白相關的CDN—3′,3′c-di-GMP

細菌中的cGAS樣蛋白可以產生多種類型的CDN以及環狀寡核苷酸分子5。Morehouse等人以cGAS樣蛋白CdnE為例進行了研究。他們發現CdnE在體外產生了分子3′,3′c-di-GMP(也稱為c-di-GMP)，而3』,3』c-di-GMP在細胞生長過程中具有許多重要的作用，例如調節聚合物纖維素合成11、調節生物膜的形成12。如果3′,3′c-di-GMP也能激活CBASS系統導致細胞死亡，那麼為了這種其他目的而持續生產3′,3′c-di-GMP對於細菌生長來說將是災難性的。作者分析了含有cGAS-STING途徑的細菌基因組，發現細菌STING幾乎只發生在缺乏涉及3′,3′c-di-GMP信號通路的細菌中，從而避免了這種潛在的衝突。

細菌中STING蛋白以STING-TIR融合蛋白形式存在

Morehouse等人報導，細菌STING最常見的形式是具有與TIR結構域相連的STING結構域STING-TIR融合蛋白。作者表明，3′,3′c-di-GMP促使細菌STING-TIR融合蛋白組裝成能快速降解NAD+的長絲，從而阻止了E.coli的細胞生長。而CDN結合位點的突變可以阻斷該系統在E.coli中的毒性，這表明3』,3』c-di-GMP控制由TIR結構域介導的細絲形成和NAD+破壞。

另外，文中也指出STING–TIR融合蛋白不限於細菌。利用生物信息學方法，Morehouse等人在一些無脊椎動物中鑑定了這種蛋白質。對一種來自C.gigas的STING-TIR融合蛋白的結構分析表明，它與2』,3』-cGAMP（最能結合和激活哺乳動物STING的CDN）緊密結合。值得注意的是，在2′,3′-環磷酸腺苷中，GMP和AMP之間的磷酸二酯鍵具有不對稱的連接模式。這種排列在許多多細胞動物中發現，但在細菌中沒有發現，這表明STING的優勢配體在被我們的動物祖先獲得後發生了變化。這一變化的原因尚不清楚。

細菌cGAS-STING途徑如何被噬菌體感染激活

Morehouse等人表明，像許多細菌類cGAS蛋白5,13一樣，純化的CdnE蛋白在體外具有組成型活性。因此，有可能活性蛋白通常被抑制，並且僅在噬菌體感染時才從抑制中釋放。這類系統的一個例子是Vibriocholerae中的cGAS樣酶DncV，它被代謝物(葉酸樣分子)抑制，這些代謝物可能在細菌被噬菌體感染的過程中耗盡，由此解除抑制14。需要更多的研究來確定這是否是CdnE和其他cGAS樣蛋白的調節方式，或者是否存在其他調節機制。

最後作者還強調，隨著我們對細菌中多樣而複雜的防禦系統了解的越來越多，我們可能會傾向於將這些免疫系統視為脊椎動物免疫系統的鏡像。

參考文獻

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全文連結

https://www.nature.com/articles/d41586-020-02712-8

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