再次實錘！晚期實體瘤的福音！NK細胞聯手PD-1抗癌效果倍增

大家都知道，PD-1或PD-L1靶向單抗治療的開發為腫瘤學領域帶來了巨大突破。PD-1阻斷抗體能部分逆轉T細胞耗竭，並影響病毒滴度或腫瘤負荷。臨床試驗表明，阻斷PD-L1或PD-1通路可增強不同類型惡性腫瘤的抗腫瘤免疫，從而達到客觀緩解，部分患者的療效持久。但是大多數患者在接受抗PD-1或PD-L1治療後無法達到完全緩解，部分患者甚至沒有達到臨床緩解。

因此，醫學研究者們將目光投向自然殺傷細胞（NK）免疫療法上，認為PD-1/L1結合NK細胞過繼轉移療法是增強抗腫瘤反應並提高緩解率的一種有前景的策略。就在近日小編查閱國外臨床研究再次實錘了這兩種「王牌」療法聯合治療的臨床療效，下面給各位詳細介紹。

NK細胞聯合PD-1抗體強強聯手，共抗晚期實體瘤

2020年11月4日，著名醫學雜誌《Science Translational Medicine》上刊登了來自美國明尼蘇達州大學等科學家們進行的一項臨床試驗，他們開發出一種穩健、高效的細胞生產系統，用於分化和擴增誘導多能幹細胞（iPSC）來源的高質量NK細胞，並確定了這些細胞結合PD-1抗體的抗腫瘤作用以及增強檢查點受體阻斷的能力。

iPSC來源的NK（iNK）細胞能夠產生炎性細胞因子，並且能夠對多種血液腫瘤和實體瘤產生很強的細胞毒性。此外，研究顯示iNK細胞能夠募集T細胞，並能夠與T細胞和抗PD-1抗體產生協同作用，從而進一步增強了炎症細胞因子的產生和腫瘤溶解。由於iNK細胞的衍生過程使用可再生的原料，並且能夠進行大規模生產，iNK細胞可作為免疫治療的「現成」細胞來源。

其實，Fate Therapeutics公司研發的FT516是全球首個獲得FDA批准進行臨床試驗的基因工程改造的iPSC來源細胞療法。而且，iPSC來源的NK細胞療法FT516聯合PD-L1靶向單克隆抗體Avelumab正在晚期實體瘤患者中進行一項開放性、多中心的I期劑量探索研究。未來的療效讓我們拭目以待。

客觀緩解率翻倍，NK細胞療法助力PD-1如虎添翼！

在之前無癌家園的報導中，小編其實就提起過我國的學者第一次採用PD-1抑制劑聯合NK細胞療法用於晚期非小細胞肺癌的最新臨床試驗！

由廣東省蛋白質組學重點實驗室姜勇教授團隊開展的這項最新研究，驚訝地發現，PD-1抑制劑在臨床治療中對非小細胞肺癌具有活性，並且發現除了T細胞外，NK細胞不僅同樣能夠表達PD-L1蛋白，而且還具有延長晚期非小細胞肺癌患者生存期的潛力。

此項研究在2020年2月6日發表於國際頂級期刊《The Journal of Clinical Investigation》雜誌上，其目的在於調查派姆單抗聯合同種異體NK細胞在先前接受過治療的晚期非小細胞肺癌患者中的安全性和有效性。

【臨床試驗結果】

1 腫瘤反應

通過放射學評估客觀緩解率，並根據實體腫瘤緩解評估標準（RECIST）指南進行判斷，所選患者的客觀緩解率為27.5%，聯合治療組的客觀緩解率為36.5%，明顯優於單用派姆單抗組的18.5%。這表明，派姆單抗聯合NK細胞療法的治療效果是單純採用派姆單抗治療近1倍。此外，聯合治療組患者在採用派姆單抗聯合NK細胞治療後，腫瘤最大橫向直徑（MTD）顯著縮短。

2 總生存期

在數據截止時，聯合治療組患者的平均總生存（OS）為15.5個月（圖A），比單用派姆單抗組患者更長。在所分析的所有亞組中均一致觀察到聯合治療組患者接受聯合治療的益處（圖B）。在PD-L1 腫瘤比例評分（TPS）為50％或更高的患者中，聯合治療組患者的中位OS為17.0個月，比單用派姆單抗組患者的中位OS更長（圖C）。此外，接受多療程NK細胞輸注的患者的中位OS明顯長於僅接受單療程NK細胞輸注的患者（圖D）。

3 無進展生存期

聯合治療組患者的中位無進展生存期（PFS）為6.5個月（圖A），優於單用派姆單抗組患者。在所分析的所有亞組中，都始終觀察到聯合治療組患者接受聯合治療的益處（圖B）。PD-L1 TPS為50％或更高的聯合治療組患者的中位PFS為7.0個月，比相應的單用派姆單抗組患者更長（圖C）。但是，研究未能檢測到接受單次NK細胞輸注的患者與接受多次NK細胞輸注的患者之間的中位PFS差異（圖D）。

4 安全性

此外，在整個試驗過程中，治療耐受性良好。研究者先前的試驗證實NK細胞輸注沒有嚴重的副作用，因此不良反應應歸於派姆單抗所致，但不良事件均可控，對症治療後所有症狀均緩解。

抗癌「奇兵」：NK細胞的獨特之處

與其他抗癌免疫細胞相比，如細胞毒性T細胞或樹突狀細胞，NK細胞殺滅腫瘤和病毒感染細胞的作用更強、更有效。它的激活不依賴於腫瘤細胞表面抗原，也不需要像T細胞一樣，要經過免疫系統的抗原辨識反應才確定「攻擊」目標。NK細胞遊弋在全身血管行使免疫監視功能，它能在第一時間發現並啟動免疫防禦功能，迅速殺死病變、癌變的細胞，因此被醫學界公認為抗癌第一道防線。

在這項研究中，具有激活狀態和細胞毒性狀態的人類高活性NK（HANK）細胞來自適當的同種異體供體。輸注擴增NK細胞後，患者的NK細胞數量顯著增加，但僅用派姆單抗治療的患者對血液中的NK細胞數量未顯示任何顯著影響，這表明患者中的NK細胞的增加是由供體來源的NK細胞引起的。而研究者們發現，將派姆單抗與同種異體NK細胞療法聯合使用可顯著增強免疫功能，特別是細胞免疫。

此外，公認的循環腫瘤細胞（CTC）減少能夠反映NK細胞通過靶向血液中的CTC來防止轉移並減輕殘餘腫瘤負荷。此研究是目前所知的第一個研究派姆單抗和NK細胞輸注聯合使用的安全性和有效性試驗，派姆單抗聯合NK細胞在先前接受過治療的PD-L1+晚期非小細胞肺癌患者中提高了生存率。

該研究結果表明，將抗PD-1或抗PD-L1抗體與NK細胞聯合使用可增強抗腫瘤作用，並為先前接受過PD-L1+晚期治療的非小細胞肺癌患者提供潛在的治療策略。

NK細胞治療臨床研究進行中

經過幾十年的臨床研究，世界上已經實現了既增強了NK細胞活性，又成功增加了NK細胞的數量，完成了NK細胞回輸體內對抗癌細胞必備的兩項基本要求。目前，無論是中國、日本還是美國，NK細胞培養技術都已經非常成熟。無癌家園的臨床試驗申請平臺已經開通，國內患者可以諮詢醫學部申請參與NK細胞的臨床試驗。