自沃森（John B.Watson）「小阿爾伯特」（Little Albert）的案例研究以來，人類條件恐懼研究取得了極大的進步。這篇綜述將重點放在使用外在條件性刺激（CSs）和非有害厭惡性刺激作為非條件刺激（USs）的恐懼調節研究如何擴展到用於慢性疼痛研究。
通過不同的刺激（本體和內部的條件性刺激，和疼痛刺激的非條件刺激）我們可以描述不同疼痛相關的恐懼適應模式。這些模式已經用來研究與疼痛相關的恐懼（如害怕運動、害怕觸摸、害怕內臟刺激，害怕性行為），和相關的慢性疼痛（如肌肉骨骼疼痛、神經性疼痛、內臟疼痛和生殖器疼痛)。
研究顯示，患有慢性疼痛會損害安全學習和造成過度的恐懼泛化，在患有焦慮障礙的人中也觀察到學習異常。基於恐懼消退的治療方案已經被用於減少與疼痛相關的恐懼，增加各種慢性疼痛障礙患者的日常功能。
100年前，當沃森試圖使用科學的方法進行研究，人類情感實驗研究開始了(Watson & Rayner, 1920)。當時關於情感的主流觀點有兩類：弗洛伊德的觀點認為所有情感都可以從「性」（或者沃森稱之為「愛」）中單獨獲得， 而桑代克認為人類一系列情緒是與生俱來的。與當時主流觀點不同，沃森則認為有三種基本的，不需學習的情緒：恐懼、憤怒和愛（由簡單刺激非條件激發）(Watson & Morgan, 1917)。受巴甫洛夫關於條件反射的工作啟發，他進一步提出，通過條件反射，這些天生的情感可以和其他刺激「相連結」。
在《條件情感反應》一書中，沃森通過「小阿爾伯特」的開創性案例研究對自己的理論進行了檢驗。該案例研究的對象是9月大的男童小阿爾伯特，通過多次在他與一隻白鼠接觸時發出響亮聲音，成功使他對這隻白鼠產生了恐懼(Watson & Rayner, 1920)。此外，他對這隻白鼠的恐懼似乎「轉移」到類似的物體上，如白兔、海豹皮大衣等。
自從沃森的第一次實驗以來，人類條件恐懼的理論得到了完善和豐富，並開始進行臨床實踐(Craske, Hermans, & Vansteenwegen, 2006)。首先，條件作用的術語發生了變化：沃森創造的「依戀」、「轉移」、「分離」和「再條件作用」現在分別被稱為獲得、泛化、消退和逆條件作用。此外，人類條件恐懼的研究已經擴展到在實驗室中模擬恐懼消退後的復發(例如重現、重建、快速重新獲得和自發恢復)(Vervliet, Craske, & Hermans, 2013)。
實驗範式也已經變得成熟。例如，小艾伯特在習得過程中只接觸到一個線索（白鼠），而現在大多數條件恐懼研究採用不同的範式來控制非關聯過程，如定向反應和習慣化以及一般反應的個體間差異(Lonsdorf et al., 2017)。
更具體來說，一個條件刺激與一個非條件刺激配對，內在地引發恐懼（非條件反應），而第二個刺激不是條件刺激。在與非條件刺激重複配對後，條件刺激將在沒有非條件刺激的情況下開始引發條件反應。此外，其他如試驗次數、加固率、樣本大小，以及條件刺激和非條件刺激的形態、強度和持續時間，也因具體研究問題而異。
當威脅來自身體內部時：與疼痛相關的恐懼和恐懼迴避模型
疼痛是身體受到傷害的一個明顯信號，因此成為大腦進行學習的強大動力。國際疼痛研究協會（IASP）將疼痛定義為「與實際或潛在的組織損傷相關的不愉快的感覺和情感體驗，或用這種損傷描述的體驗」(Merskey & Bogduk, 1994)。疼痛促使個體採取行動，來恢復身體的完整性。因此，疼痛可以被認為是一種（為了減少進一步傷害）先激發防禦反應的心理狀態，進而為了從傷害中恢復的康復行為(Bolles & Fanselow, 1980; Wall, 1979)。
鑑於其本質上作為傷害信號的性質，疼痛優先於預測性學習。這是因為通過識別疼痛和身體傷害發生之前的線索，生命體能夠採取保護行為來限制或避免疼痛的負面影響。有時，疼痛是無法避免的，但準確地預測疼痛可以讓身體採取一些行動來暫時緩解疼痛或減少痛苦。
巴甫洛夫條件反射是對有害事件進行預測性學習的主要機制（Vlaeyen，2015）。例如，當一個人在向前彎腰（外在條件刺激）撿起某物後出現背部疼痛（非條件刺激）時，這種最初是中性的彎腰行為可能發出身體受到傷害的信號，並開始觸發防禦反應。
我們可以在人體三個反應系統中觀察到防禦反應激活：心理生理反應(如肌肉張力增加，scr升高），認知反應(如災難性的想法，恐懼）和行為反應(如逃跑與迴避）(Bradley & Lang, 2000; Meulders, 2019)。不僅動作可以先於疼痛，其他的感官線索(如身體姿勢），本體感受線索(如內臟感受，嗅覺）和外部刺激信號(如視覺、聽覺和觸覺）都可能是疼痛開始的信號，成為疼痛的外在條件刺激。
疼痛相關條件恐懼的實驗模型
儘管恐懼迴避模型在急性疼痛過渡到慢性疼痛的理論中佔主導地位，與疼痛相關的恐懼和迴避是慢性疼痛的臨床特徵症狀，並且基於消退的治療方案正在臨床中實施，但對其潛在機制的實驗研究一直滯後(Vlaeyen, Morley, Linton, Boersma, & De Jong, 2012)。
在針對焦慮症的條件恐懼研究中，不僅不同的外在條件性刺激可能與疼痛有關，非條件刺激也是痛苦需要忍受的。然而僅僅在十年前，有針對性的和疼痛相關的恐懼調節範式才開始出現。不同的症狀的實驗室模型被用於研究不同疼痛程度下的潛在學習機制，包括肌肉骨骼疼痛、內臟和腹部疼痛，複雜性局部痛綜合症和生殖器疼痛。
圖一：慢性疼痛的恐懼迴避模型：用慢性背部疼痛導致害怕運動帶來的疼痛為例子。A. US=非條件刺激， UR=非條件反應。B、 獲得與疼痛相關的恐懼：CS+（即向前彎腰）=伴隨疼痛非條件刺激的條件刺激，觸發 CR=條件反應；CS-（向後傾）=不伴隨疼痛 非條件刺激，不觸發CRs。C、 疼痛相關恐懼的泛化：GSs=泛化刺激（即CS+和CS-之間的新的中間運動）靠近CS+（如GS1）也能觸發CRs。在慢性疼痛患者中，靠近CS的GSs（如GS3）也會觸發CRs=「過度泛化」或過度恐懼概括。D、 消除與疼痛相關的恐懼：在沒有疼痛的情況下暴露於CS+，我們/害怕的傷害（如背部神經斷裂）會導致CRs的減少，並為CS+建立新的行為模式。
當肌肉骨骼疼痛時，本體感覺信息（如運動、身體姿勢）對於預測疼痛特別有用。例如最初的中性運動（彎腰撿起某物）與（增加的）疼痛（背部疼痛）匹配時，可能會發出身體收到傷害的信號，並引起對運動相關疼痛的恐懼和刺激迴避行為（見圖1B）。這種由「可預測的疼痛」引發的提示性疼痛相關恐懼可用於模擬肌肉骨骼局部疼痛症候群，如腰痛、頸痛和上肢疼痛。
然而，一些患者報告在疼痛（增加）之前沒有特定提示的自發疼痛爆發(Johnson, Zautra, & Davis, 2006)。如果沒有特定的線索來預測疼痛的發生，或者當患者無法察覺某些線索與疼痛之間的偶然性時(Baas, van Ooijen, Goudriaan, & Kenemans, 2008)，疼痛被認為是不可預測的。
在看起來「不可預測的疼痛」的情況下，長期的疼痛發生前的其他線索被認為是預測疼痛的最佳因素，從而產生與線索相關的恐懼。這種與疼痛相關的恐懼較少受到刺激的約束，表現為持續的預期焦慮（即知道疼痛會發生，但不知道確切時間），這是廣泛疼痛障礙的典型表現，如纖維肌痛 (Meulders, Vandebroek, Vervliet, & Vlaeyen, 2013; Meulders, Vansteenwegen, & Vlaeyen, 2011)。
除本體感覺信息外，其他非傷害性軀體感覺（如觸覺信息），可在傷害性刺激開始之前或同時發生，因此幫助疼痛相關的學習。與痛覺相關的觸摸恐懼症（即無害觸摸引起的疼痛）在神經性疼痛和複雜性局部痛綜合症等多種慢性疼痛情況下非常普遍，但其受到的關注遠遠少於對運動的恐懼。
例如，下肢有複雜性局部痛綜合症的人在觸摸受影響的身體（CS+）時感到疼痛（US）增加後，可能會產生觸摸恐懼（CR），這反過來又可能造成對受影響肢體的觸覺刺激的迴避，例如避免接觸妨礙行走的表面（即接觸地板時的觸覺反饋），導致進一步限制行動能力和加深殘疾程度。
對於功能性胃腸道疾病(Drossman & Hasler, 2016) 患者，包括腸道疾病（如腸易激症候群、功能性腹瀉、便秘和腹脹）和食道疾病（如功能性胃灼熱，功能性胸痛），與內臟或胃腸道特異性相關的焦慮被認為造成了病症的維持和惡化。病人將正常的內臟感覺（如飢餓、氣體、飽腹感）解釋為可能會增高身體敏感的威脅，進而可能發展為對內臟感覺的恐懼，導致逃避可能出現內臟感覺的情況 (Van Oudenhove et al., 2016)。
因為這種迴避行為往往與實際症狀不成比例，它會妨礙日常功能，成為患者的負擔。例如，一位腸易激症候群患者與朋友約好聚餐，但將因為飢餓導致的胃的響聲解釋為腹瀉的前兆，引發擔憂和恐懼（「我必須跑去洗手間」，「如果我不能及時趕到那裡怎麼辦」），最終取消了她的計劃（即迴避；「我不想破壞今晚」，「沒人會理解我」）。
疼痛相關的恐懼可能是導致性交困難（即性交引發的外陰陰道疼痛，沒有明確的生物醫學原因）和其他類型的慢性生殖器疼痛的關鍵因素(Thomten & Linton, 2013)。適應的性交困難恐懼迴避模型(Dewitte, Borg, & Lowenstein, 2018; Dewitte, Van Lankveld, & Crombez, 2011)認為，在性交過程中最初的疼痛體驗可能導致疼痛相關的恐懼、對性行為的恐懼和預期性焦慮，這些在未來的性體驗中可能會減少性喚起，導致陰道乾燥，盆底高滲，進而使生殖器孔縮小增加摩擦，增加了性交過程中疼痛的可能性。如果這種與疼痛有關的恐懼隨後導致性迴避行為，則患者失去矯正學習的機會，從而導致慢性功能障礙和其他負面影響（內疚、羞恥、感覺異常）。
慢性疼痛的體內暴露療法
減少恐懼一直是治療不同慢性疼痛病症的重要目標。基於暴露療法的認知行為治療主要針對慢性肌肉骨骼疼痛 (Vlaeyen et al., 2012)患者恐懼的運動和活動，以及功能性胃腸道疼痛障礙(Craske et al., 2011) 和生殖器疼痛(ter Kuile, Both, & van Lankveld, 2010)中的互感信號。這些治療的目的首先是解決功能性殘疾，但在某些情況下，它們也通過替代物來降低疼痛強度(de Jong et al., 2008)。
行為實驗通常是在體內暴露治療過程中進行的，試圖推翻已經建立的與疼痛或特定運動傷害有關的錯誤預期。在行為實驗中，傷害預期（即疼痛等於傷害）受到了挑戰，但疼痛預期本身並沒有被推翻。事實上，在治療開始時，疼痛和恐懼甚至可能會增加，儘管患者體驗到他們預測的傷害（如背部的神經折斷）不會在害怕的運動/活動（如舉起一個重的箱子）之後發生。
這種方法強調在治療期間的習慣化（隨著時間的推移，因為暴露導致恐懼反應的減少），這不一定代表了糾正性學習，但其中違反預期的部分至關重要。因為消退學習是脆弱且與環境相關的，鞏固這種新的抑制性學習並促進其推廣到新的環境和其他活動仍然具有挑戰性(Goubert, Crombez, & Lysens, 2005; Goubert, Francken, Crombez, Vansteenwegen, & Lysens, 2002)。
因為很難實現持續的行為改變，而且經常會復發，所以並不是每個人都會選擇暴露療法。目前存在放棄率高，效果不大，治療的基本原理往往很難被疼痛患者接受的困難，需要進行更多的研究，對於不同人群找到不同的有效方法，並進一步根據個人需要調整治療方案(Vlaeyen & Morley, 2005)。
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編譯作者：CoCo（brainnews創作團隊）
校審：Simon（brainnews編輯部）